Чт

26

фев

2015

ПОЧЕМУ СПЯЩИЕ РАКОВЫЕ КЛЕТКИ ПРЕВРАЩАЮТСЯ В МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ?

Загадка спящих метастатических клеток рака молочной железы и их выхода из латентного состояния через многие годы и даже десятилетия, возможно, разгадана. Ученые Национальной лаборатории Лоренса в Беркли (Lawrence Berkeley National Laboratory) Министерства энергетики США (U.S. Department of Energy) считают, что нишей, в которой находятся спящие раковые клетки, является микросреда, окружающая микроциркуляторную часть сосудистого русла – мелкие кровеносные сосуды, транспортирующие кровь в тканях. При прорастании этих сосудов их концевые участки вырабатывают молекулы, превращающие спящие раковые клетки в метастатические опухоли.

У небольшого, но все же значимого числа больных раком молочной железы опухолевые клетки распространяются с кровотоком из молочной железы в другие органы, где они могут оставаться в клинически не обнаруживаемом латентном состоянии в течение длительного периода времени. Предсказать, когда начнется их трансформация в метастазы (и начнется ли вообще), очень трудно, если не невозможно.

«Наше исследование показывает, что стабильная микрососудистая сеть представляет собой нишу состояния покоя, в то время как образование новых сосудов является тем триггером, который стимулирует микрометастатический рост», – говорит биолог Мина Бисселл (Mina Bissell), PhD, в лаборатории которой проведено это исследование. «Прорастание сосудов подразумевает развитие ткани, но если не в том месте в не то время оказывается опухолевая клетка, она подпадает под влияние факторов, содержащихся в концевых клетках, и тоже начинает расти».

Доктор Мина Бисселл входит в число экспертов в области рака молочной железы с мировым именем. Она и член ее исследовательской группы биоинженер Кирус Гаджар (Cyrus Ghajar), PhD, – старшие авторы статьи об этом исследовании, опубликованной в журнале Nature Cell Biology.

«У некоторых пациентов метастатические рецидивы могут развиться через несколько месяцев, другие же могут прожить без отдаленных метастазов несколько лет или даже десятилетий», – поясняет доктор Бисселл. «Недавнее открытие способствующих опухолевому росту микросред, называемых метастатическими нишами, которые формируются в отдаленных областях до или после появления в них диссеминированных опухолевых клеток, может объяснить раннее рецидивирование раковых клеток. Но что опухолевые клетки делают с момента распространения до того, как они становятся клинически обнаруживаемыми, в поздно рецидивирующих популяциях, оставалось неизвестным».

Предыдущие исследования доктора Бисселл и ее группы показали, что то микроокружение, которое поддерживает состояние покоя как нормальных эпителиальных, так и спящих опухолевых клеток, создается базальной мембраной – тонким слоем белков внеклеточного матрикса, – окружающей молочной железу и другие эпителиальные ткани. Учитывая, что клетки рака молочной железы, распространяющиеся с кровотоком в другие органы – легкие, костный мозг, головной мозг и печень, – должны сначала пройти через микрососуды базальной мембраны, Гаджар и Бисселл предположили, что основным компонентом ниш спящих клеток в отдаленных органах может быть базальная мембрана.

Чтобы проверить эту идею, исследователи использовали две мышиные модели метастазов человеческого рака молочной железы и обнаружили спящие диссеминированные опухолевые клетки на микрососудах мембраны легких, костного мозга и мозговой ткани. Чтобы определить, оказывают ли непосредственное влияние на рост клеток рака молочной железы эндотелиальные клетки – клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, – они создали уникальные органотипические модели микрососудистых ниш легких и костного мозга, в которых эндотелиальные клетки образовывали в культуре структуры, подобные кровеносным сосудам соответствующего органа. Когда на концевые участки таких структур были помещены опухолевые клетки, было воспроизведено то, что ученые наблюдали in vivo.


Новое исследование показывает, что стабильные микрососуды являются нишей покоя диссеминированных раковых клеток молочной железы, в то время как вновь образующиеся микрососуды (зеленые точки) стимулируют рост этих клеток. (Фото: DOE/Lawrence )
Новое исследование показывает, что стабильные микрососуды являются нишей покоя диссеминированных раковых клеток молочной железы, в то время как вновь образующиеся микрососуды (зеленые точки) стимулируют рост этих клеток. (Фото: DOE/Lawrence )


На своих органотипических моделях Бисселл и ее коллеги установили, что нишу покоя создает распространенный в стабильных микрососудистых сетях белок тромбоспондин-1, подавляющий рост раковых клеток. Однако при прорастании концевых участков сосудов тромбоспондин-1 уступают место белкам TGF-бета 1 и периостину, превращая новообразованные сосуды в метастатическую нишу, которая не только позволяет, но и ускоряет рост раковых клеток.

«Наше исследование – первое, в котором ниша покоя описывается на клеточной и молекулярной основе, и интересно, что виновником является ткань, которую мы так часто считали пассивным наблюдателем – эндотелий микрососудов», – говорит доктор Гаджар. «Более того, мы показали, что ключевым фактором большинства, если не всех, биологических процессов является гомеостаз. В данном случае дестабилизация эндотелия сосудов разрушает нишу покоя и способствует образованию микросреды, вызывающей микрометастатической рост».

Открытие ниш покоя в микроциркуляторном русле базальной мембраны и понимание того, как эти ниши становятся метастатическими в новообразованной сосудистой сети, имеет большое значение для разработки будущих методов лечения рака молочной железы.

«Наши данные указывают путь к методам лечения, направленным на управление метастатической болезнью еще до ее проявления», – считает Гаджар. «Спящие диссеминированные опухоли могут быть бомбами замедленного действия, но теперь, когда мы знаем некоторые из их триггеров, возможна разработка методов лечения, гарантирующих, что диссеминированные раковые клетки останутся в спящем состоянии, или искореняющих эти клетки, прежде чем они успеют образовать развитые метастазы».

«Наши органотипические модели демонстрируют возможности микросреды, показывая, что нормальные клетки в своей нативной архитектуре естественным путем переводят полностью злокачественные генотипически аберрантные опухолевые клетки в состояние покоя», – продолжает ученый. «В будущем наши модели станут эффективным инструментом скрининга методов терапии, влияющих на состояние покоя опухолей и метастазов, а также платформой для раскрытия других биологических загадок, лежащих в основе этого состояния».

В настоящее время Гаджар, Бисселл и их коллеги выясняют, применимы ли результаты, полученные на опухолях молочной железы, к другим типам опухолей и вторичных тканей. Кроме того, они хотят идентифицировать уникальные механизмы, также переводящие опухоли в состояние покоя, но характерные для других тканей.

Источники информации:

http://newscenter.lbl.gov

www.nature.com



ЛУЧШИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 

СМОТРИТЕ В СПРАВОЧНИКЕ

Подпишитесь на НОВОСТИ и получайте эксклюзивную информацию о самых последних исследованиях по противостоянию раку. Информация доступна только подписчикам.

Если вы нашли мою работу и информацию на сайте полезной, пожалуйста, пожертвуйте, чтобы продемонстрировать свою поддержку! 

ЕЩЕ ИНТЕРЕСНЫЕ НОВОСТИ ПО ТЕМЕ

Яндекс.Метрика

Оставить комментарий

Комментарии: 0