Пт

28

авг

2015

НАТУРАЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ

ингибиторы ароматазы лечение рака молочной железы

Достаточно давно известно, что рак молочной железы, особенно в постменопаузе, часто опосредованно возникает с помощью фермента надпочечника - ароматазы. Это фермент, с помощью которого организм из мужского полового гормона тестостерона получает женский гормон эстроген. А высокий уровень эстрогена, как известно, стимулирует к росту раковые клетки. Именно поэтому, при лечении рака молочной железы чувствительного к эстрогену, часто используются лекарства - ингибиторы ароматазы, тем ем самым, снижающие уровень эстрогена в организме.

К известным лекарственным ингибиторам ароматазы относятся следующие препараты: 
* Аримидекс - применяется на ранних стадиях рака молочной железы сразу после операции. Препарат стероидного типа и блокирует ароматазу на длительное время.
* Аромазин - используется на ранних стадиях рака молочной железы у пациенток, которые принимали Тамоксифен в течении 2-3 лет
* Фемара - применяется при ранних стадиях рака молочной железы сразу после операции и при приеме Тамоксифена около 5 лет. Препарат нестероидного типа и блокирует ароматазу на некоторое время без постоянного эффекта.

С целью недопущения рецидива заболевания лекарственные ингибиторы ароматазы назначаются врачами на длительные сроки, что приводит к возникновению и усилению следующих побочных эффектов:
* Остеопороз (разряжение костной ткани и риск переломов)
* Повышение уровня холестерина в крови
* Повышенный риск развития тромбоза
* Иногда боли в желудке и потливость

У более половины женщин, проходивших лечение гормональными препаратами возникают и достаточно серьезные изменения в организме:
* Приливы жара
* Увеличение веса или отечность
* Сухость влагалища
* Изменчивость настроения
* Депрессия

 

Одновременно стоит заметить, что не только у женщин ароматаза приводит к развитию различных заболеваний, также и у мужчин, повышенная активность ароматазы может привести к уменьшению мышечной массы и увеличению количества жира в организме. А это, в свою очередь, приводит к усилению окислительного стресса и дальнейшему повышению уровня ароматазы, в том числе и из-за увеличенного уровня инсулина при ожирении. Такое изменение в организме у мужчин стимулирует повышенный риск развития рака простаты и рака толстой кишки, а также способствует росту и метастазированию уже возникших опухолей.


Поэтому, понимая определенные риски развития побочных эффектов, ученые ищут возможность использовать натуральные, естественные для организма, ингибиторы ароматазы, которые можно было бы использовать в пищу, в виде продуктов диеты без серьезных побочных эффектов.

К наиболее известным натуральным веществам, ингибирующим (снижающим) ароматазу можно отнести:
* Ресвератрол
* Кофеин (есть в чае и кофе)
* Никотин
* Цинк (кедровые орехи, арахис, фасоль, гречка)
* Катехины зеленого чая
* Апигенин (петрушка свежая и сушенная)
* Эриодиктиол (мята, лимон)

Однако этим списком перечень природных ингибиторов ароматазы не исчерпывается, и поэтому ПРИРОДА ПРОТИВ РАКА публикует научное исследование американских ученых их Университета Иллинойса в Чикаго, проведенное в 2008 году, в котором исследователи изучали большое число растений, имеющих эффект ингибирования ароматазы.

Исследование (перевод автоматический без адаптации)

ингибиторы ароматазы лечение рака молочной железы рака груди

Натуральные продукты питания, как ингибиторы ароматазы

Реферат

С клинической успеха нескольких синтетические ингибиторы ароматазы (АИС) в лечении постменопаузального эстрогена рецептор-положительного рака молочной железы, исследователи также проводили расследования также потенциал природных продуктов как АИС. Натуральные продукты из наземных и морских организмов обеспечивают химически разнообразных соединений не всегда доступны через текущие методы синтетической химии. Натуральные продукты, которые традиционно используются в питании или в лечебных целях (например, Ботанический биологически активных добавок) также может себе позволить АИС со сниженными побочными эффектами. Тщательный обзор литературы по вопросам натуральный продукт экстракты и вторичных метаболитов растительного, микробного и морского происхождения, которые были показаны выставлять ароматазы ингибирующих активность, представленной в настоящем документе.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Во всем мире рак молочной железы оценкам более миллиона случаев заболевания и почти 400 000 смертей в 2000 году []. В Соединенных Штатах, более чем 178 000 женщин, как ожидается, будут диагностированы с раком молочной железы в 2007 году с более чем 40,000 смертей от этого заболевания []. В развитых странах смертность от рака молочной железы недавно начало уменьшаться, прежде всего за счет более раннего обнаружения и улучшены процедуры []. Рак молочной железы считается следствием унаследованной генетической предрасположенности (например, мутации в генах таких как генов brca-1, в brca-2, р53PTEN/MMAC1, и/илибанкоматов) и/или экологических факторов (например, радиационного облучения, диетические факторы, употребление алкоголя, гормональные воздействия) []. Многочисленные генетические мутации, необходимые для развития и прогрессии рака молочной железы в том числе приобретение возможности для самодостаточности в ростовых сигналов, нечувствительность к анти-сигналов роста, уклонение от апоптоза, безграничные репликативного потенциала, ангиогенез устойчивый, и тканевую инвазию и метастазирование, именуемых “признаки рака” [].

Многочисленные молекулярные мишени были идентифицированы как играть существенную роль в развитии и прогрессировании рака молочной железы. Эстрогены и эстроген рецепторы (Дзз) широко признана играть важную роль в развитии и прогрессировании рака молочной железы, делая эстрогены и Дзз широко изученных молекулярных мишеней []. Два эндогенных эстрогенов обнаружены в организме человека включают эстрадиол и эстрон. В пременопаузе, эстрогены продуцируются преимущественно путем преобразования андрогенов в яичниках, а выработку эстрогена у женщин в постменопаузе встречается только в периферических тканях [,]. Эстрогены оказывают различные эффекты на весь организм, в том числе положительное воздействие на мозг, кости, сердце, печень, влагалище и негативные эффекты, такие как повышенный риск рака груди и рака матки при длительном эстрогенного воздействия []. Эстрогены проявляют свои эффекты путем связывания с одним из двух вариантов Еро, или ERα ERβ []. При связывании эстрогенов, скорой dimerizes и связывается с эстроген-ответ элемент (ЭРЭ), вызывая транскрипцию эстроген-зависимых генов []. Влияние эстрогенов рака молочной железы развитие и прогрессию с помощью различных методов, включая стимуляцию пролиферации через ERα пути прямого увеличения ставок генетических мутаций или воздействия на системы репарации ДНК [].

Модуляция эстрогенного воздействия в качестве средства для лечения рака молочной железы началась еще в конце XIX века, когда полным овариоэктомия была замечена в оказывают благоприятное воздействие на раковые прогрессии []. При овариальной абляции (через операцию, облучение или лекарства) до сих пор используется клинически для некоторых пре-менопаузы у больных раком молочной железы [], обширные исследования были выполнены, чтобы изменить эстрогенного воздействия фармакологически. Модуляция эстрогенов и Дзз может быть достигнуто путем ингибирования связывания ЕР, по downregulating Дзз, или путем снижения продукции эстрогенов []. Тамоксифен (nolvadex®), селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (serm), который работает, блокируя связывание эстрогена к ЕР, считалась методом выбора эстрогенов для снижения выбросов за последние двадцать пять лет []. Однако, тамоксифен действует как агонист и антагонист ЭР в различных тканях и, как следствие, значительные побочные эффекты, такие как повышенный риск рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений []. Этот частичный антагонист/агонист активности тоже подумала привести к развитию лекарственной устойчивости и возможные неудачи лечения для пациентов при использовании тамоксифена []. Другие SERMs, включая ралоксифен (Evista®, одобренный в США для лечения остеопороза) и торемифен (Fareston®, одобренный в США для лечения рака молочной железы) находятся в стадии разработки, чтобы преодолеть эти побочные эффекты и при этом сохранять эффективность в лечении рака молочной железы []. Фулвестрант (faslodex®) является клинически апробированным эстрогенового рецептора вниз-регулятора в настоящее время используется в качестве терапии второй линии при лечении постменопаузального метастатического рака молочной железы []. Важной целью снижения продукции эстрогенов включает ингибирование ароматазы, который нашел клиническое применение у женщин в постменопаузе с раком молочной железы.

ИНГИБИРОВАНИЕ АРОМАТАЗЫ И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ароматазы цитохрома Р450 фермент и отвечает за катализирующих биосинтез эстрогенов (эстрона и эстрадиола) из андрогенов (андростендиона и тестостерона) (Рис. 1) []. Ароматазы фермента, кодируемого Гена ароматазы cyp за19, для которых выражение регулируется тканеспецифические промоторы, подразумевая, что экспрессия ароматазы регулируется по-разному в различных тканях []. Ароматазы была найдена в многочисленных тканей организма, включая рак молочной железы, кожи, мозга, жировой, мышечной и костной ткани [,]. Концентрация эстрогенов было показано, как почти в двадцать раз выше в тканях молочной железы, чем в циркулирующей плазме, предполагая локальное повышение экспрессии ароматазы для биосинтеза эстрогенов возле или внутри раковых тканях []. Ингибирование ароматазы фермента, было показано снижение продукции эстрогена по всему телу до почти неопределяемого уровня и доказывает, что иметь значительное влияние на развитие и прогрессирование гормонально-отзывчивостью раков молочной железы. Как например, ингибиторы ароматазы (АИС) могут быть использованы либо как противоопухолевых средств или для химиопрофилактики рака []. Однако использование АИС для противоопухолевой химиотерапии или химиопрофилактики ограничена женщин в постменопаузе или женщин в пременопаузе, перенесших овариальной абляции.

Фиг. (1)
Преобразование холестерина в андростендион и тестостерон, с последующим ароматазы катализируемой конверсии в эстрон и эстрадиол, соответственно.

Ингибиторы ароматазы могут быть классифицированы как стероидные или нестероидные. Стероидные АИС (также известные как ингибиторы I типа) включают конкурентные ингибиторы и необратимые ингибиторы, которые ковалентно связываются ароматазы, производя инактивации фермента. Нестероидные АИС (II типа ингибиторы) обратимо связываются с ферментом посредством взаимодействия гетероатома на ингибитор ароматазы с гемового железа []. Пунктом назначения были клинически доступна с момента введения аминоглютетимид (1, АГ) в конце 1970-х годов (Рис. 2) []. Тем не менее, АГ не полностью ингибируют ароматазу, что приводит к снижению эффективности, а также не АГ избирательно ингибировать ароматазы, вызывая значительных побочных эффектов []. Второго поколения АИС (Рис. 2) включить formestane (5), который вводили путем внутримышечной инъекции [], и vorozole, оба имеющие различные ограничения побочных эффектов []. Три третьего поколения АИС в настоящее время в клинической практике, а именно, анастрозол (2, Аримидекс®), летрозол (3, Femara®) и эксеместан (6, Aromasin®) (фиг. 2) []. Эти агенты показали почти полное подавление эстрогенов и селективны для ароматазы.

Фиг. (2)
Примеры первого1, второго2и третьего3 поколения АИС, включая АИС в настоящее время в клинических испытаниях4. Все три соединения третьего поколения в настоящее время одобрены для клинического применения.

По сравнению с ныне существующей терапии рака молочной железы, ингибиторы ароматазы, как правило, проявляют значительно улучшить эффективность, с меньшим количеством побочных эффектов []. Современные исследования на синтетических АИС в целом акцент на комбинированное лечение [], механизмы резистентности [], и/или улучшение их профиль безопасности за счет сокращения побочных эффектов [].

Хотя синтетический АИС показывают лучший профиль побочных эффектов, чем тамоксифен, серьезные побочные эффекты все-таки возникают, как правило, относятся к эстрогену лишение []. Синтетический АИС может вызвать снижение минеральной плотности костей, остеопороз и увеличение заболеваний опорно-двигательного аппарата []. Синтетический АИС также может привести к увеличению сердечно-сосудистых событий, а также изменения липидного профиля больных []. Синтетический АИС также может влиять на познание, снижения защитного влияния эстрогенов на потерю памяти при старении []. Некоторые побочные эффекты также часто рассматривается с использованием синтетических АИС в том числе диарея, сухость влагалища, понижение либидо и диспареуния []. Некоторые из побочных эффектов синтетических АИС могут быть частично смягчены с помощью существующих методов лечения, в том числе остеопороз лечение и понижающие уровень холестерина лекарства.

Даже с улучшенной эффективности АИС или другой эндокринной терапии постменопаузального рака молочной железы пациентов в конечном итоге развивается устойчивость к АИС вызывая рецидив заболевания []. Как правило, сопротивление предполагает опухоль отрастания после 12-18 мес лечения и стабильное заболевание. Несколько механизмов, как полагают, чтобы быть вовлеченным в сопротивление синтетический АИС включая обход нормальных клеточных процессов, повышение чувствительности к существующим эстрогены и/или перераспределения рецепторы эстрогенов в экстра-ядерных объектах []. Несколько клинических испытаний в настоящее время изучают использование комбинированных препаратов с синтетическими АИС и других соединений [напр., рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) ингибитор гефитиниб, ей-2/neu с ингибитором трастузумаб, degrader эстрогеновых рецепторов фульвестрант, и селективные модуляторы рецепторов эстрогена торемифен и ралоксифен], надеясь продлить Продолжительность стабильной заболевания и уменьшить сопротивление механизмы синтетический АИС.

Два новых ингибиторов ароматазы и одна пищевая добавка, в настоящее время проходят клинические испытания в качестве единого агента АИС (http://www.clinicaltrials.gov/). Atamestane (7Фиг. 2) в настоящее время в двух клинических исследованиях III фазы, в том числе недавно завершенного исследования atamestane с торемифен по сравнению с летрозолом для продвинутых раком молочной железы и изучение торемифен с или без atamestane сравнению с летрозолом у женщин с метастатическим раком молочной железы. В доклинических экспериментах, atamestane с или без торемифен был найден, чтобы иметь меньше побочных эффектов по сравнению с летрозолом, с благоприятное воздействие на кости, сыворотки и маточного маркеров []. Testolactone (4, Флюдестрин®, На Фиг. 2) считается первое поколение ИИ и в настоящее время одобрен для применения в США для лечения распространенного рака молочной железы []. ИИ деятельности testolactone считается конкурентоспособной и необратимым, подобно другим нестероидным АИС. Testolactone проходит клинические испытания для условий, других, чем рак молочной железы, в том числе недавно завершенного исследования для лечения ЛГРГ (lutenizing гормона-рилизинг гормона) упорный преждевременное половое созревание у девушек (II этап), другого недавно завершенного исследования для лечения мальчиков-преждевременное половое созревание (стадия II), и как часть продолжающегося исследования три препарата комбинированной терапии для детей с врожденной гиперплазии коры надпочечников (фаза I) [,]. Фаза I клинических испытаний начали на Ботанический пищевая добавка IH636 экстракт виноградных косточек для профилактики рака молочной железы у женщин в постменопаузе, которые подвергаются повышенному риску развития рака молочной железы. В IH636 экстракт имеет высокую концентрацию проантоцианидинов и было показано, ингибируют ароматазу, используя в пробирке и в естественных условиях модели [].

Даже с увеличением количества клинически используемые АИС, включая анастрозол, летрозол, экземестан и других соединений в области развития по-прежнему существует необходимость совершенствования АИС, в связи с развитием резистентности к АИС и из-за побочных эффектов, связанных с используемых в настоящее время соединений. Новые ингибиторы ароматазы могла обеспечивают повышенную клиническую эффективность и менее выраженными побочными эффектами. Хотя все-таки теоретические, селективные модуляторы ароматазы (Сэмс) может быть найдена на основе доказательств для тканеспецифические промоторы экспрессии ароматазы [,]. Транскрипционное регулирование ароматазы в исполнении нескольких тканеспецифичных промоторов, с нормальной молочной железы жировой ткани с использованием ПИ.4 (крупных), ПИ.3 (незначительные), и персональных данных (несовершеннолетний) промоутеры []. Промоторов ПИ.3 и ИИЛ как прямой экспрессии ароматазы в ткани рака молочной железы, в то время как другие ткани используют различные промоутеры для регулирования экспрессии ароматазы (ПИ.1 – плацента; ПИ.4 – кожа; ПИ.5 – фетальных тканей; ПИ.6 – кость; ПИ.7 – vacular эндотелия; ИЛД – яичник и семенник; СДС – мозг) []. Это тканеспецифической регуляции экспрессии ароматазы путем различных промоторов обеспечивает возможный механизм ингибирования экспрессии ароматазы в ткани рака молочной железы продолжая экспрессии ароматазы в периферических тканях. Например, если ПИ.3 ПИИ и может быть подавлена в тканях молочной железы могут возникать некоторые незначительные побочные эффекты в яичнике или яичках, и в жировой ткани, но наиболее распространенные побочные явления текущей АИС на кости, мозга и сердечно-сосудистой системы может быть облегчено. Ряд исследователей занимались изучением вышестоящий целевые показатели, которые конкретно влияют промоутеры важно в экспрессии ароматазы при раке молочной железы (например, фермента СОХ-2 ингибиторы ароматазы, которые снижают экспрессию с участием ПИИ и ПИ.4 [] и печени рецептора гомолога (LRH)-1 модуляторов, что снижение ПИИ деятельности []).

НАТУРАЛЬНЫМИ ПРОДУКТАМИ, КАК ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ

С клинической успеха нескольких синтетические ингибиторы ароматазы (AIS) для лечения постменопаузального рака молочной железы, исследователи исследовали потенциальные натуральных продуктов как АИС. Натуральные продукты имеют долгую историю лекарственного использования в традиционных и современных обществах, и были использованы в качестве фитопрепаратов, очищенных соединений и в качестве исходных материалов для комбинаторной химии. Земной флоры и фауны, морских организмов, бактерий, грибков и других микробов, обеспечивают химически разнообразных соединений, не доступных через текущие методы синтетической химии [например, ]. Натуральные продукты, которые традиционно используются в питании или в лечебных целях (например, Ботанический БАДы и ethnobotanically используемым видам) может также обеспечить АИС со сниженными побочными эффектами. Уменьшает побочные эффекты могут быть результатом соединения внутри натуральный продукт матрицы, ингибирующие ароматазу в то время как другие соединения в матрице смягчить некоторые из побочных эффектов депривации эстрогена (например, фитоэстрогены). Таких как, натуральный продукт АИС может быть важно для перевода АИС от их текущих клинических использует в качестве химиотерапевтических агентов для будущих клинических использует в химиопрофилактики рака молочной железы. Новый натуральный продукт АИС могут быть клинически полезными для лечения постменопаузального рака молочной железы и может также выступать в качестве агентов препараты для химиопрофилактики для предотвращения вторичных рецидивов рака молочной железы.

Натуральный продукт АИС также могут быть важны в процессе поиска более мощным АИС. Натуральный продукт соединений, что значительно ингибировать ароматазы могут быть использованы для прямого синтетической модификации природных продуктов леса, чтобы усилить ингибирование ароматазы. Кроме того, натуральный продукт АИС может также быть использован для изучения регуляции ароматазы через другие каналы и рецепторы {например, модуляция из печени гомолог рецептора-1 (LRH-1) сирота рецептор, который регулирует ароматазы в жировой ткани, яичках, и granulose клеток, а также способствуют чрезмерной экспрессии ароматазы больных раком молочной железы []}. Натуральный продукт АИС может также быть полезным в поиске селективных модуляторов ароматазы (Самс). Хотя все-таки теоретические, селективные модуляторы ароматазы (Сэмс) может быть найдена на основе доказательств для тканеспецифические промоторы экспрессии ароматазы []. Новый натуральный продукт АИС может предложить увеличилась клинической эффективности и снижение побочных эффектов. Наконец, скрининг новый натуральный продукт ингибиторы ароматазы могут обеспечить улучшенную ведет разработку новых лекарств.

В следующих разделах данной статьи будут подробно натуральный продукт АИС, о которых сообщалось в литературе до января 2008 года, начиная с описания продукта натуральные экстракты протестированы последовал обзор натуральный продукт соединения, которые были испытаны.

НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ ЭКСТРАКТЫ ПРОТЕСТИРОВАНЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ АРОМАТАЗЫ

Многочисленные натуральный продукт экстракты были протестированы на их способность ингибировать ароматазу. Экстракты оценены были сделаны в основном из съедобных растений и съедобных грибов, но также включили Ботанический пищевые добавки, специи, чаи, кофе, саговники, сигарет и табака, традиционного коренных лекарства, вино, и пиво. Приготовления натурального продукта экстракты редко следовал стандартизированного экстракта способ приготовления и в некоторых случаях эта информация не была включена в литературе, отчеты.Ингибирование ароматазы анализов существенно различается, причем наиболее распространенной является непористой тритиевая вода-релиз анализ с использованием микросом из разных источников, чаще всего из человеческой плаценты. Хотя реже, сотовой и в естественных условияхингибирование ароматазы анализы были использованы для тестирования продукта натуральные экстракты. В некоторых случаях другие анализы могут быть использованы для проверки ингибирования ароматазы. Некоторые исследования не сообщили анализа использованы для определения ингибирования активности ароматазы. Результаты опробования представлены в многочисленных формах [напр., % ингибирование, процентов контроля активности (РСА), единиц/100 г], что затрудняет сравнение уровней ингибирования активности ароматазы от одного образца к другому. Для целей настоящего обзора, наиболее активные экстракты в микросомальной анализа будут обсуждены с последующим обсуждением результатов клеточного и в естественных условиях исследования.

Наиболее активный натуральный продукт выдержки из тестирования в микросомальной ингибирование ароматазы анализа, сообщили в % ингибирование, включают этилацетат разделDioon spinulosum Дайер экс Eichl. [], этил-ацетат раздел Encephalartos ферокса Bertol. Ф. [], в 75% метаноле рефлюкс экстракт Riedelia Meisn. СП. [], в 75% метаноле рефлюкс экстракт омела белая л. [], метанол раздела в cycas rumphii Miq. [], метанола и этилацетата перегородки в cycas revoluta Thunb. [], в 75% метаноле рефлюкс экстракт Альпиния purpurata К. И.. [], и 75% метанола рефлюкс экстракт Coccothrinax сержант. СП. []. Натуральный продукт экстракты, которые проявляли наибольшую активность в микросомальной ингибирование ароматазы пробирного как сообщили ППШ включены пять сортов красного вина (Витис л. СП.) от различных винных заводов, с наиболее активными являются Каберне Совиньон из Тэнглвуде (Франция) []. Гексана перегородка из листьев Brassaiopsis glomerulata (Блюм) Регель (Аралиевых) было обнаружено, что активность в микросомах []. Метанол и хлороформ экстракты Гарцинии mangostana Л. (Clusiaceae) (мангостин) были также решительно против ингибирующих ароматазу в микросомах [].

Когда результаты были зарегистрированы в качестве мкг/мл, наиболее активные экстракты в микросомальной анализа включала воду рефлюкс экстракт Бересклет сборка МП (Thunb.) Sielbold (“гуй-Чжун ву” в корейской народной медицине), в дихлорметане раздел Isodon excisus Кудо вар.coreanus [], водный рефлюкс экстракт Шлемника барбата Д. Донской [], и полифенол,-усиленный экстракт зеленого чая (Камелия китайская Kuntze) []. Другое исследование показало результаты в ед./100 г сырого веса (одна единица определяется как доза, необходимая для 50% ингибирования) и нашли чай (С. sinensis), кофе (coffea из л. СП.), какао (Theobroma какао - л.), капуста (рода brassica oleracea L.) и листьев томата (Lycopersicon esculentum Милл.) чтобы сильно ингибируют ароматазу с помощью микросомальных анализа []. Интересно, это исследование также показало, что сигаретный дым (полученные с использованием хлористого метилена и водного ловушки) и листья табака (70% - ного этанолового экстракта; Nicotiana tabacum л.) также мощно ингибирует ароматазу, как сообщили в сигареты эквивалентов [].

На Бересклет сборка МП (Thunb.) Sielbold и Шлемника barabata Д. Донского экстракты, упомянутые выше, были подвергнуты дальнейшему тестированию в обоих миометрия и leiomyonal клеток с экстрактами обнаружены сильнее ингибирование активности ароматазы в leiomyonal клеток []. Другие активные натуральный продукт экстракты протестированы в сотовой ароматазы анализы включены xanthohumol-богатый Стаут пиво в хориокарцинома-производные фляги клеток [], водный экстракт из косточек винограда экстракт (виноград культурный (vitis л. СП.) в ФВТ-7aro клеток [], водный рефлюкс экстракт белой шампиньонов [bisporus Шампиньон(Дж. Ланж) Imbach] в ФВТ-7aro клеток [], цвет клевера Лугового (trifolium Луговой л.) в формат mcf-7 клетки двойной тест на ингибирование ароматазы и estrogenicity [], мангостин (Гарциния mangostana L.) в СК-БР-3 клетки [], и Brassaiopsis glomerulata (Блюм) Регель в СК-БР-3 клеток []. Красный клевер цветки ингибируют ароматазу при низких концентрациях, а также эстрогенные при высоких концентрациях.

Один из красных вин [Пино нуар из Асьенды (Сонома, Калифорния); Витис л. СП.] с демонстрировал активность в микросомальной пробирного была дополнительно испытана в естественных условиях с помощью ароматазы-трансфицированных циркуляции mcf-7 рака молочной железы ксенотрансплантаты мышь модель и нашли, чтобы быть активным []. Экстракт из косточек винограда (Витис л. СП.) ингибирование ароматазы, которые выставлены в ФВТ-7aro клеток была дополнительно протестирована с помощью прижизненного ФВТ-7aro ксенотрансплантатов мышь модель и нашли к снижению массы опухоли []. В этом исследовании также установлено, что экстракт виноградных косточек подавлено экзон И. 3-, экзон ИИЛ-, и экзон И. 6-содержащих мРНК ароматазы в mcf-7 и СК-БР-3 клетки, который интересен тем, промоутеров I. 3 и II являются важным промоторов для экспрессии ароматазы при раке молочной железы []. Кроме того, было также обнаружено, сообщили в этот же кабинет, что экстракт виноградных косточек вниз-регулируемые транскрипционные факторы циклического АМФ-реагировать элемент связывающий белок-1 (ЦСНПЭ-1) и глюкокортикоидных рецепторов (гр), которые находятся регуляторы генной экспрессии ароматазы []. Исследователи в город надежды комплексный онкологический Центр научно-исследовательского института Бекмана в Дуарте, штат Калифорния, начали набора пациентов для фазы I клинического исследования IH636 виноградных семян экстракт проантоцианидина в предотвращении рака молочной железы у женщин в постменопаузе на риск развития рака молочной железы (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00100893?order=59). Изучение списков ингибирование ароматазы в качестве одного из возможных механизмов действия экстракта виноградных косточек.

Множество других натуральных продуктов экстракты были представлены как “активный”, но на самом деле, большинство этих демонстрируют только маргинальные слабого ингибирования ароматазы (см. таблицу 1).

Таблица 1
Предыдущие литература доклады натуральный продукт экстракты протестированы для ингибирования ароматазы

НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ СОЕДИНЕНИЯ ИСПЫТАНЫ НА ИНГИБИРОВАНИЕ АРОМАТАЗЫ

Довольно большое количество мелкомолекулярных продукции вторичных метаболитов, различных классов соединений, оценивали по их способности ингибировать ароматазу фермента. Как и в случае с натуральным продуктом экстракты в литературе, очищенные натуральные продукты были протестированы в различных ингибирование ароматазы анализов, с наиболее распространенной является непористой тритиевая вода-релиз анализ с использованием микросом из разных источников, обычно из человеческой плаценты. Клеточного и внутри-vivoингибирование ароматазы анализов были использованы биологически оценить натуральный продукт соединениями, о которых сообщалось в литературе. Опять же, результаты опробования представлены в литературе в многочисленных формах, что затрудняет прямое сравнение ингибирования ароматазы потенции из соединения в соединение. Для целей настоящего обзора, соединения считаются очень активные, если их IC50 в микросомах составила менее 5 мкм и/или если их IC50 в клетках было меньше, чем 10 мкм, в меру активный, если их IC50 в микросомах составила менее 10 мкм и/или если их IC50 в клетках было меньше, чем 20 мкм, слабо активным, если их IC50 в микросомах составила менее 25 мкм и/или если их IC50 в клетках было меньше, чем 50 мкм, и неактивным, если их IC50 в микросомах было больше, чем 25 мкм, и/или если их IC50 в ячейках было больше чем 50 мкм. Натуральный продукт соединения рассматриваются в соответствии соединение класса организована группа наиболее часто тестирование на ингибирование ароматазы, начиная с флавоноидами, сопровождаемый другим классам в алфавитном порядке. До января 2008 года, 282 натуральный продукт соединений было зарегистрировано пройти тестирование на ингибирование ароматазы в литературе, с 125 флавоноиды, терпеноиды 36, 19 пептидов, 18 лигнаны, ксантоны 16, 15 жирных кислот, алкалоиды, 10, 43 и прочие соединения, имеющие было оценено.

Различные виды флавоноидов ранее испытаны на ингибирование ароматазы составили 37 флавоны, флаваноны 20, 19 халконы, 10 isoflavans, катехины девять, восемь isoflavanones, шесть изофлавоны, pterocarpans пять, четыре rotenoids, два антоцианы, два flavanols спецификации, два homoisoflavonoids, и один coumestan. Из протестированных флавоноиды, флавоны были протестированы наиболее часто и являются наиболее активными (табл. 2фиг. 3). Хризин (5,7,4'-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone, 11) показал сильное ингибирование ароматазы в микросомах [], СГЭ-3 клеток [], Аром+Хек 293 клеток [], человека preadipocyte клеток [], H295R адренокортикальной карциномы клеток [], и в МСF-7 двойной для анализа ингибирования ароматазы и estrogenicity (хризин также эстрогенные при высоких концентрациях) []. Хризин (11) не проявлял активности с использованием форель овариальной ароматазы [] или в эндометриальных клеток [].

Фиг. (3)
Структур природных продуктов флавоны тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 2
Предыдущие литература доклады натуральный продукт флавоны тестирование на ингибирование ароматазы

Апигенин (5,7,4'-trihydroxyflavone, 8) и кверцетин (3,5,7,3',4'-pentahydroxyflavone, 37) были проверены много раз для ингибирования ароматазы. Апигенин (8) был найден, чтобы быть сильно активной в микросомах [], СГЭ-3 клеток [], Аром+Хек 293 клеток [], и granulose лютеиновой клетки []. Однако, этот флавон было установлено, что только умеренно активных в H295R адренокортикальной карциномы клеток [] и не был активным использованием форель овариальной ароматазы []. В pentahydroxylated флавон, кверцетин (37), в настоящее время множество видов растений, но о которых сообщалось в литературе ароматазы изолированно отКипрей capense [] и Моринда citrifolia л. (нони) [], была признана умеренно активной в два микросомальных исследований [], но только слабо активный в другой микросомальной исследования []. Кверцетин (37) был не активен в granulose лютеиновой клетки [], СГЭ-3 клеток [], H295R адренокортикальной карциномы клеток [], человека preadipocyte клеток [], или с помощью форель овариальной ароматазы [].

Отчеты деятельности за незамещенный флавон (19), натуральный продукт, производное, варьировались от умеренно активных (8 мкм СК50) [] для неактивных (375.0 мкм СК50) [] в микросомах. Флавон (19) было установлено, слабо активный в человеческом preadipocyte клеток [] но не активен в СГЭ-3 клеток [], H295R адренокортикальной карциномы клеток [], и используя форель овариальной ароматазы [].

7-Hydroxyflavone (26) была испытана несколько раз и показал сильное ингибирование ароматазы в большинстве микросомальной анализ тестирования []. 7-Hydroxyflavone (26) также проявлял высокую активность в СГЭ-3 клеток [] и H295R адренокортикальной карциномы клеток [], но не был активным использованием форель овариальной ароматазы []. Лютеолин (5,7,3',4'-tetrahydroxyflavone, 31) показал сильную активность в микросомальной тестирования [,] и клеточных испытаний с СГЭ-3 клеток []. Лютеолин (31) был только умеренно активных в preadipose клеток []. 7,8-Dihydroxyflavone (16) была испытана четыре раза и показал сильной до умеренной активности в микросомальной тестирования [].

Из флавонов испытаны три или меньше раз, те с сильной активности включают 6-hydroxyflavone (25) в СГЭ-3 клеток [], 7,4'-dihydroxyflavone (15) в микросомах [], 7-methoxyflavone (32) в микросомах [], но не в H295R адренокортикальной карциномы клеток [], и isolicoflavonol (3,5,7-trihydroxy-3'-prenylflavone, 27, изолирован от Broussonetia papyrifera) в микросомах []. Умеренно активных флавонов включены broussoflavonol Ф (3,5,7-trihydroxy-8,3'-diprenylflavone, 10, изолированный от Б. papyrifera Вент.) в микросомах [], galangin (3,5,7-trihydroxyflavone, 20) в СГЭ-3 клеток [], кемпферол (3,5,7,4'-tetrahydroxyflavone, 29) в СГЭ-3 клеток [], 5,7,4'-trihydroxy-3'-methoxyflavone (44) в микросомах [], и рутин (5,7,3',4'-tetrahydroxyflavone 3-diglucoside, 39, изолированных от Витис л. СП.) [].

При сравнении бактерицидной активности ароматазы в флавоновые соединения класса, некоторые тенденции становятся очевидными. Гидроксильных групп в положениях 5, 7 и 4', как правило, увеличение ингибирования ароматазы деятельности [например, как в апигенин (8), лютеолин (31), хризин (11), и isolicoflavonol (27)], хотя гидроксилирование на эти должности не всегда достаточно, чтобы обеспечить сильное ингибирование ароматазы [например, Морин (33), кверцетин (37)]. Methoxylation как правило, уменьшается ароматазы ингибирование активности [например, 7-hydroxyflavone (26) была более активной, чем 7-methoxyflavone (32), апигенин (8) был более активен, чем prunetin (36) и кемпферол (29) был более активен, чем kaempferide (28)] за исключением случаев хризин (11), которая имеет двух метоксильных групп и является одним из самых активных флавонов испытанное до сих пор. Подстановка в C-3 положении, как правило, снижает активность [напр., 3-hydroxyflavone (21), Морин (33), кверцетин (37), мирицетин (34) и robinetin (38), которые были неактивные или слабо активные], в то время как prenylation кажется, чтобы повысить активность, на примере isolicoflavonol (27) и broussoflavonol Ф (10).

Двадцать флаваноны были испытаны на ингибирование ароматазы в литературе (табл. 3Рис. 4). Этих, нарингенин (5,7,4'-flavanone, 59) была испытана наиболее часто и показал сильного до умеренного ингибирования активности ароматазы в микросомальной тестирования [,]. Это вещество было найдено, чтобы быть активным в СГЭ-3 клеток [], Аром+Хек 293 клеток [] и ингибирует ароматазы при низких концентрациях в МСF-7 двойной для анализа ингибирования ароматазы и estrogenicity [нарингенин (59) был также эстрогенные при высоких концентрациях] []. Нарингенин (59) был менее активен в H295R adenocortical карцинома клеток []. В (2ы) стереоизомер нарингенин (59, изолированных от Broussonetia papyrifera Вент.) [] был менее активен, чем нарингенин (59) когда нет стереохимия было указано.

Фиг. (4)
Структур природных продуктов флаваноны тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 3
Предыдущие литература доклады натуральный продукт флаваноны тестирование на ингибирование ароматазы

Незамещенный flavanone (52), натуральный продукт, производное, найдено в диапазоне от умеренного ингибирования ароматазы [], чтобы быть неактивным [] в микросомальных биологических оценок. Flavanone (52) был не Активен с использованием форель овариальной ароматазы []. 7-Hydroxyflavanone (56) и 7-methoxyflavanone (58) оба были признаны ингибиторы ароматазы в микросомах [], с 7-hydroxyflavanone (56) выставляется более мощным, чем деятельность 7-methoxyflavanone (58). 7-Hydroxyflavanone (56) был также активен в H295R клеток, но 7-methoxyflavanone был не активен []. Hesperetin (5,7,3'-trihydroxy-4'-methoxyflavanone, 53) [] и eriodictyol (5,7,3',4'-tetrahydroxyflavanone, 50) [] были испытаны дважды в микросомальной ароматазы анализы и обнаружили, чтобы быть очень активные. 8-Prenylnaringenin (62, изолированных от Хмель обыкновенный л.) был одним из наиболее активных природных соединений изделия испытаны на ингибирование ароматазы в микросомах клетки и анализы [].

Из флаваноны протестирован только один раз, (2- ы)-2',4'-дигидрокси-2”-(1-гидрокси-1-метилэтиловый)dihydrofuro[2,3-ч]flavanone (49, изолированных от Broussonetia papyrifera Вент.) [], (2ы)-abyssinone II (с45, изолированных от Б. papyrifera), (2ы)-5,7,2',4'-tetrahydroxyflavanone (63, изолированных от Б. papyrifera), (2ы)-euchrenone А7 (51, изолированных от Б. papyrifera), 7,8-dihydroxyflavanone (48) [], и нарингин (60) [] было установлено, что сильнодействующие ингибиторы ароматазы помощью микросомальных анализов. Pinostrobin (5-гидрокси-7-methoxyflavanone, 61) [] было установлено, что активные в СГЭ-3 клеток [].

При сравнении активности в пределах flavanone класса соединений, некоторые тенденции заметны. Гидроксильных групп в положениях 7 и 4', как правило, повышает ингибирование ароматазы [например, eriodictyol (50), (2ы)-abyssinone II в (45) и (2ы)-euchrenone А7 (51)]. Methoxylation, однако, уменьшает активность [напр., 7-hydroxyflavanone (56) была более активной, чем 7-methoxyflavanone (58)]. Prenylation вообще вызвал существенное увеличение активности ароматазы [например, 8-prenylnaringenin (62), (2ы)-abyssinone II в (45) и (2ы)-euchrenone А7 (51)] за исключением случаев isoxanthohumol (57).

Девятнадцать халконы были протестированы на их способность ингибировать ароматазы (Таблица 4фиг. 5). 3'-[γ-гидрокси-метил-(Е)-γ-methylallyl]-2,4,2',4'-tetrahydroxychalcone 11'-о-coumarate (75, изолированных от Broussonetia papyrifera Вент.) [], нарингенин chalcone(4,2',4',6'-tetrahydroxychalcone, 78) [], eriodictyol chalcone(3,4,2',4',6'-pentahydroxychalcone, 68) [], и 2,4,2',4'-tetrahydroxy-3'-prenylchalcone (82, изолированных от Б. papyrifera) были наиболее активными из халконы испытана в микросомальной анализов. Butein (3,4,2',4'-tetrahydroxychalcone,65) был активен в ФВТ-7aro клеток [], в то время как xanthohumol (4,4',6'-trihydroxy-2'-метокси-5'-prenylchalcone, 83, изолирован от Хмель обыкновенный л.) был активен в СК-БР-3 клеток []. Изоликвиритигенин (4,2',4'- trihydroxychalcone, 77), выделенные из солодки (солодка голая л.) [] и бобы тонка (Dipteryx odorata L. класс.) [], был признан неактивным в микросомах [,], но весьма активные в СК-БР-3 клеток []. Isogemichalcone с (76) был также умеренно активен в микросомальной анализа [].

Фиг. (5)
Структур природных продуктов халконы тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 4
Предыдущие литература доклады натуральный продукт халконы тестирование на ингибирование ароматазы

Пару тенденции просматриваются при сравнении ароматазы ингибирующих активность структур внутри chalcone класса соединений. Гидроксильной группы в позиции 4, 2' и 4' имеют, как правило, предоставленных соединений с большей степенью ингибирования ароматазы. В 1,2 двойной связи является необходимым для активности [например, флоретина (80) был не активен пока нарингенин chalcone (78) был активен]. Кроме того, methoxylation как правило, снижает активность [например, eriodictyol chalcone (68) был значительно более активен, чем hesperetin chalcone (69); 3'-[γ-гидрокси-метил-(Е)-γ-methylallyl]-2,4,2',4'-tetrahydroxychalcone 11'-о-coumarate (75) был более активен, чем isogemichalcone с (76)].

Десять isoflavans были испытаны четыре isoflavans установлено, слабо активные (Таблица 5Рис. 6). 4'-О-Methylglabridin (90), выделенных из солодки (солодка голая л.), leiocin (87), изолированных отBerchemia обесцветить Hemsl. [], leiocinol (88), изолированных от Б. обесцветить, и methylequol (89) [] были слабо активны в микросомальной анализа.

Фиг. (6)
Структур природных продуктов isoflavans тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 5
Предыдущие литература доклады натуральный продукт isoflavans тестирование на ингибирование ароматазы

Девять катехины согласно поступившей информации, протестированы на их способность ингибировать ароматазы (Таблица 6фиг. 7). Эпигаллокатехин галлат [ЭГКГ, 99, изолированных из камелии китайской Kuntze (зеленый чай)], была испытана четыре раза с результатами, начиная от слабо активный [], когда steroechemistry не сообщили, до неактивных за (−) стереоизомер [], в микросомальной тестирования. Тем не менее, эпидемиологические исследования, выведение ингибирование ароматазы в эстрадиол путем изменения уровней показали, что уровни эстрадиола были ниже для людей с высшим ЭГКГ (99) потребление []. Кроме того, ЭГКГ (99) была испытана с использованием в естественных условиях Шв-Вебстер мышь модель измерения активности овариальной ароматазы и было установлено, ингибируют активность ароматазы на 56% по 25 и 12,5 мг/кг []. Theaflavin (101) и theaflavin-3,3'-галлат (102), изолированных изкамелии китайской Kuntze (черный чай), были найдены в сильно ингибировать ароматазы в микросомах []. (−)-Gallocatechin галлат (100), изолированных от С. sinensis (зеленый чай), было обнаружено, что слабо тормозят aromatse в микросомах []. Все другие катехины испытания были признаны неактивными.

Фиг. (7)
Структур природных продуктов катехины тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 6
Предыдущие литература доклады натуральный продукт катехины тестирование на ингибирование ароматазы

Ингибирование ароматазы согласно результатам испытаний восьми isoflavanones (103-110табл. 7фиг. 8), со всеми isoflavanones признан неактивным в микросом тестирования [].

Фиг. (8)
Структур природных продуктов isoflavanones тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 7
Предыдущие литература доклады натуральный продукт isoflavanones тестирование на ингибирование ароматазы

Из литературы, шести изофлавоны были испытаны на ингибирование ароматазы (Таблица 8Рис. 9). На изофлавон биоханин а (5,7-дигидрокси-4'-methoxyisoflavone, 111) был отмечен как умеренно активный [] или неактивная [] в микросомальной анализы, но был сильно активным в СГЭ-3 клеток [] и не активен в granulose лютеиновой клетки [], человека preadipocyte клеток [], и против форели овариальной ароматазы []. Однако, биоханин а (111) сделал ингибировать ароматазы при низких концентрациях с использованием МСF-7 двойной для анализа ингибирования ароматазы и эстрогенной и estrogenicity был в высоких концентрациях []. Ни один из других изофлавонов ингибирует ароматазу.

Фиг. (9)
Структур природных изофлавонов продукт протестирован для ингибирования ароматазы.
Таблица 8
Предыдущие литература доклады натуральный продукт изофлавоны тестирование на ингибирование ароматазы

Шестнадцать разное флавоноиды были протестированы на их способность ингибировать ароматазы (Таблица 9Рис. 10). В coumestan, coumestrol (119), была испытана в пять раз за активность ароматазы и результаты колебались от слабо активный [] в микросомальной тестирования для умеренно активных в preadipose клеток []. Единственное другое разное флавоноидов обнаружено, что активный был rotenoid, ротенон (132, имеющиеся в продаже инсектициды и мощной дыхательной токсин), который был найден, чтобы быть сильно активной в H295R адренокортикальной карциномы клеток []. Ни один из flavanols спецификации, homoisoflavonoids, или pterocarpans были найдены, чтобы быть активным.

Фиг. (10)
Конструкций натурального продукта флавоноиды (о которых не упоминалось ранее) тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 9
Предыдущие литература доклады натуральный продукт флавоноиды (о которых не упоминалось ранее) тестирование на ингибирование ароматазы (перечислены в алфавитном порядке по составным класс)

Из литературы, десяти алкалоидов были представлены как проходит тестирование для ингибирования ароматазы (Таблица 10Рис. 11). Пять из этих алкалоидов были выделены изNicotiana tabacum л. [], С остальных от Hydrastis канадский л. (гидрастис), и Пайпер л. СП. []. Никто ингибируют ароматазу.

Фиг. (11)
Структуры алкалоидов тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 10
Предыдущие отчеты литературы алкалоидов тестирование на ингибирование ароматазы

Пятнадцать жирных кислот были испытаны на ингибирование ароматазы (табл. 11фиг. 12). Используя категории, которые очерчены выше, одной из жирных кислот, (10е,12по Z)-9-оксо-10,12-octadecadienoic кислота (154), выделенные из крапивы двудомной л. (крапива двудомная) показали умеренное ингибирующее активность ароматазы []. Две другие жирные кислоты, (10е,12по Z)-9-окси-10,12-octadecadienoic кислоты (149) и docosapentaenoic кислота (146) [], показали слабые ароматазы ингибирующих активность микросомальных тестирования []. Однако, хотя ряд ненасыщенных жирных кислот продемонстрировал сильный inhibitiory активности ароматазы в ходе первоначальной проверки было установлено, что они не активен в сотовой ароматазы тестирования []. В биотестирования наведением исследований на натуральный продукт экстракты для ингибирования ароматазы активности, жирных кислот может рассматриваться как “мешающих” веществ, поскольку они активны в непористой, на основе фермента ароматазы анализы, но не ингибировать ароматазы в вторичные клеточные тестирования [].

Фиг. (12)
Структур природных продуктов жирных кислот испытаны на ингибирование ароматазы.
Таблица 11
Предыдущие литература доклады натуральный продукт жирных кислот испытаны на ингибирование ароматазы

В предыдущей литературе, отчеты, восемнадцать лигнаны были оценены для ингибирования ароматазы (табл. 12фиг. 13). Лигнаны млекопитающих enterodiol (166) и enterolactone (167) были испытаны три раза, как было nordihydroguaiaretic кислота (172). Enterolactone (167) был умеренно активен в микросомах и сильно активном использовании Аром+Хек 293 клеток []. Nordihydroguaiaretic кислота (172) был слабо активен в micromal тестирования [], хотя эта смесь также оказался неактивным в микросомах другой группы []. Другие лигнаны испытана, 4,4'-dihydroxyenterolactone (164) был умеренно активным и 4,4'-enterolactone (165) был слабо активен в микросомальной ароматазы тестирования []. Все другие лигнаны испытания были не активен, хотя nectandrin Б (171), изолированных от Myristica argentea Warb. [], и secoisolariciresinol (173), выделенные из крапивы двудомной л. (крапива двудомная) [] были как сообщалось ранее в качестве активных соединений.

Фиг. (13)
Структур природных продуктов лигнаны тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 12
Предыдущие литература доклады натуральный продукт лигнаны тестирование на ингибирование ароматазы

Из литературы, девятнадцать натуральный продукт пептиды были протестированы для ингибирования ароматазы (Таблица 13Рис. 14). Шестнадцать пептиды были выделены из неустановленного почвенную бактерию и были похожи по структуре, меняясь лишь в двух боковых цепей и двух остатков []. Большинство этих пептидов из бактерий были неактивны в микросомах, с СНС-60-367-6 (186) и -11 (190) быть слабо активным []. Нет сотовой тестирование было сделано на эти соединения. Н-Бензоил-л-фенилаланина-метилового эфира (177), изолированных от Brassaiopsis glomerulata л., было установлено, слабо активный в СК-БР-3 клеток [].

Фиг. (14)
Структур природных пептидов продукт протестирован для ингибирования ароматазы.
Таблица 13
Предыдущие литература доклады натуральный продукт пептидов тестирование на ингибирование ароматазы

В общей сложности 36 терпеноидов были испытаны на ингибирование ароматазы, включая десять дитерпеноиды, стероиды, десять, семь тритерпеноиды, пять изопреноидов, два сесквитерпеноиды, и два withanolides (табл. 14фиг. 15). Из протестированных терпеноиды, дитерпеноиды и стероиды были протестированы наиболее часто, но были только признаны слабо ингибирующее или не активен. Наиболее активные из дитерпеноиды с использованием рекомбинантных дрожжей микросомах было кольцо с-ароматизированные смеси, standishinal (203), изолированных от туи standishii карьер []. Inflexin (198), к ЛОР-kaurane дитерпеноид, изолированных от Isodon excisusКудо вар. coreanus, был также активен в micromal ароматазы тестирования []. Эти два дитерпены мало сходства, структурных сопоставлений в пределах дитерпеноид класса сложно. Десять стероиды изолированы от Аглая ponapensis Kaneh. [], Albizia falcataria (л.) Fosberg, иBrassaiopsis glomerulata (Блюм) Регеля [] были найдены, чтобы быть неактивным в микросомальной ароматазы тестирования.

Фиг. (15)Фиг. (15)Фиг. (15)
Структур природных терпеноидов продукт протестирован для ингибирования ароматазы.
Таблица 14
Предыдущие литература доклады натуральный продукт терпеноиды тестирование на ингибирование ароматазы (перечислены в алфавитном порядке по составным класс)

Из семи тритерпеноиды урсоловая кислота (227), изолированных от Isodon excisus Кудо вар.coreanus [] и urtica двудомной л. [], была испытана в микросомах и установлено, умеренно ингибирующий раз [], но иначе не активен. Еще один из тритерпеноидов испытана, aglaiaglabretol Б (223), изолированных от Аглая crassinervia Курц экс Hiern [], был умеренно активен в отношении СК-БР-3 клеток []. Однако, aglaiaglabretol Б (223) было также обнаружено, что цитотоксические во время предыдущей работе [], что ограничивает возможности использования этого соединения в качестве ингибитора ароматазы.

Из пяти изопреноидов (−)-dehydrololiolide (205), изолированных от Brassaiopsis glomerulata (Блюм) Регель, умеренно ингибирует ароматазы в СК-БР-3 клеток []. Остальные четыре изопреноидов были неактивны.

Сесквитерпеновый лактон, 11βH,13-дигидро-10-эпи-8-deoxycumambrin (211), изолированного изСтевии yaconensis Иерон. вар. subeglandulosa [], было обнаружено, что сильно активным использованием микросомальных ароматазы тестирования []. Хотя с другой сесквитерпенового лактона 10-эпи-8-deoxycumambrin Б (210) был найден, чтобы быть умеренно активными в микросомах было обнаружено, что цитотоксические в дальнейшем тестировании []. Бывший был умеренно активен как ингибитор ароматазы, в СГЭ-3 хориокарцинома клетки и не цитотоксических [].

Два withanolides, изолированных из Физалиса philadelphica Лам. (tomatillo, съедобные плоды, похожие на помидоры часто используются в сальсе) [], были найдены, чтобы быть не активен в отношении ароматазы в микросом тестирования [].

Шестнадцать ксантоны были испытаны на ингибирование ароматазы в микросомах (табл. 15фиг. 16). Двенадцать ксантоны были изолированы от Гарциния mangostana л. (мангостин) []. γ-Mangostin (276) и garcinone д (270), были найдены весьма активные в микросомах и α-mangostin (275) и garcinone Е (271) были найдены, чтобы быть умеренно активным. Другие ксантоны из г. mangostana л. бездействовали. Четыре ксантоны были изолированы из морской гриб, Monodictys putredinis [], и оказались неактивными в микросомальной тестирования.

Фиг. (16)
Структур природных ксантонов продукт протестирован для ингибирования ароматазы.
Таблица 15
Предыдущие литература доклады натуральный продукт ксантоны тестирование на ингибирование ароматазы

Там были 43 разное натуральный продукт соединения испытаны на ингибирование ароматазы в литературе (табл. 16фиг. 17). Четырнадцать benzenoids были протестированы, с Тан-931 (269), выделенные из бактерии, Пеницилл фуникулозум за № 8974 [], будучи слабо активный в микросомах. Тан-931 (269) была дополнительно испытана в естественных условиях с использованием Спрэг-Dawley крыс и был найден, чтобы уменьшить уровень эстрадиола предположительно, хотя и не окончательно, путем ингибирования ароматазы []. Все остальные benzenoids были неактивны.

Фиг. (17)Фиг. (17)
Структур прочие натуральные продукты (не упомянутые ранее) тестирование на ингибирование ароматазы.
Таблица 16
Предыдущие доклады литература разное натуральных продуктов (не упомянутые ранее) проверены на ароматазы (перечислены в алфавитном порядке по составным класс)

Семь антрахиноны были протестированы, шесть из которых были выделены из Моринда citrifolia л. (нони), широко используемый Ботанический пищевая добавка []. Ни один из антрахиноны изолированы от М. citrifolia было обнаружено, что активность в микросомальной ароматазы тестирования. Benzanthraquinone я (249), выделенный из бактерии Стрептомицеты ы-11106, продемонстрировал сильный ароматазы ингибирующих активность в микросомах [].

В stilbenoid, ресвератрол (286), изолированных от Витис л. СП. [], как сообщается, сильно ингибируют ароматазу в микросомах [], в умеренно ингибировать ароматазы в другой микросомальной тест [], и быть не активен при испытании в третий раз []. Одного из прочих соединений, albanol в (281), изолированных от Broussonetia papyrifera Вент. [], было установлено, умеренно ингибировать ароматазы в микросомах. Все другие различные соединения, включая все alkanols, ароматические углеводороды, benzofurans, хлорофиллов, diarylheptanoids, dioxadispiroketals, spiroketones, и дубильные вещества, оказались неактивными в отношении ароматазы.

Выводы

Многочисленные экстракты натуральный продукт, растительного, грибкового и микробного наземных и морских источников, были оценены для ингибирования ароматазы используя различные непористой, клеточной, и внутри-vivo анализов. Некоторые из наиболее активных экстрактов включены те из bisporus Шампиньон (Ланге) Imbach (белый шампиньонов) [] иВитис л. СП. (виноград и/или вино) [], среди других. Определенную активность ароматазы-направленное фракционирование было выполнено на Витис СП. экстракты, в результате чего в изоляции различных procyanidin димеров, которые должны все же быть полностью охарактеризован []. Интересно, что несколько видов экстрактов и перегородок из А. bisporus и образец Витис СП. (виноград) были впоследствии протестированы на их способность ингибировать ароматазу в микросомах и признан неактивным []. Несколько факторов могут быть вовлечены в литературе расхождения между результатами, включая различия в собранных видов, сроков коллекций, чистоте сырья, добываемого, получение выписок, анализа и методологии.

Несколько других экстрактов определяли ингибировать ароматазы в микросомах в том числе изBrassaiopsis glomerulata (Блюм) Регеля [] и Гарциния mangostana л. (мангостин) [], с обоих этих видов претерпев деятельности-руководствоваться очистки в результате выделения соединений с ИИ деятельности. Экстракты нескольких саговники были также найдены, чтобы быть мощным АИС [], но к настоящему времени их биотестирование-направленное фракционирование не было выполнено. Другой активный экстракт, который не претерпел фракционирования является Бересклет сборка МП []. Активных компонентов, выделенных из этих экстрактов может обеспечить мощный пунктом назначения и возможные зацепки для дальнейшего развития.

Почти 300 натурального продукта соединений оценивали по их способности ингибировать ароматазу, в непористой, клеточной, и в естественных условиях ингибирования ароматазы анализов. Флавоноиды были протестированы наиболее часто и обычно самый активный класс натуральных продуктов ИИ соединений. Некоторые из наиболее активных флавоноидов входит апигенин (8), хризин (11), 7-hydroxyflavone (26), isolicoflavonol (27), (2ы)-abyssinone II в (45), (2ы)-2',4'-дигидрокси-2”-(1-гидрокси-1-метилэтиловый)dihydrofuro[2,3-ч]flavanone (49), eriodictyol (50), 8-prenylnaringenin (62), 3'-[γ-гидрокси-метил-(Е)-γ-methylallyl]-2,4,2',4'-tetrahydroxychalcone 11'-о-coumarate (75), изоликвиритигенин (77) и ротенон (132). Другой очень активный ИИ соединений, включенных в ксантон, γ-mangostin (239), сесквитерпеновые лактоны, 11βH,13-дигидро-10-эпи-8-deoxycumambrin (211), и антрахинона, benzanthraquinone я (249).

Поскольку натуральный продукт лекарств усилия часто используют непористой скрининговые тесты, ряд соединений проявляет активность в непористой анализов следует избегать на будущее ИИ лекарств начинаниях. Это можно проиллюстрировать на примере ненасыщенных жирных кислот, которые обычно встречаются в натуральных продуктов и экстрактов было показано вмешиваться непористой Ай анализов []. Несколько флавоноиды также были найдены, чтобы быть активным в непористой скрининг и не активен в реакции с клеточной составляющей. В натуральный продукт ИИ скрининг усилия рекомендуется экстракты активны в непористой биотестов быть dereplicated в присутствии известных ингибиторов ароматазы перед дорогой и трудоемкий биотестирования наведением фракционирования.

Все наиболее активные соединения были из флавоноидов или ксантон классы соединений, за исключением активных сесквитерпеновых лактона и активного антрахинона. Способность флавоноидов ингибировать ароматазу было четко установлено [] и некоторые флавоноиды имеют продолжение в внутри-vivo исследований с различными результатами []. Интересно, Сааринен и соавт. [] показали, что апигенин (8), хризин (11) и нарингенин (59) были неактивными с помощью прижизненного Ай мышиной модели. Ай активность флавоноидов нуждается в дальнейшем в естественных условиях испытания, чтобы обосновать обширный и мощный в лабораторных условиях результаты. ИИ различных моделей мышей доступны в настоящее время или в развитии, в том числе трансгенные модели, что overexpresses ароматазы [], является ароматазы-нокаут мышей с моделью [], и МСF-7 ксенотрансплантатов модели [].

Несколько натуральный продукт соединения уже прошли синтетических модификаций для дальнейшего повышения активности ИИ. Две отдельные синтезы были проведены на очень активные флавон (2- ы)-abyssinone II (с45) [] и несколько аналогов были найдены, чтобы быть более активными, чем природные соединения. Синтез 7,8-benzoflavanones предоставил несколько ведет с мощным ИИ активности []. Урсоловая кислота (227) производных были синтезированы с результате соединения, обладающие более низкой активностью, чем естественный продукт []. В дитерпеноид, standishinal (203), и некоторые синтетические производные были подвергнуты тестированию с ИИ наиболее активные соединения, обладающие в СНГ-конфигурации на А/Б кольца []. Синтетические ксантоны только недавно были протестированы на их способность ингибировать ароматазу [] с чрезвычайно мощным ИИ деятельности в nanomolar диапазона. Однако, очень немногие натуральный продукт или синтетические соединения, прошли всесторонние оценки использования дополнительных ин витро или ин виво и доклинических моделях.

Этот обзор позволяет выделить несколько классов соединений, которые могут действовать как ингибиторы ароматазы (например, флавоны, флаваноны, халконы, и ксантоны) и других структурных классов, менее активны. Эти подмости могут быть использованы для прямого синтетической модификации природных продуктов леса, чтобы усилить ингибирование ароматазы. Новые натуральные продукты или натуральный продукт, аналоги, ингибирующие ароматазу могут быть клинически полезными для лечения постменопаузального рака молочной железы. Ингибиторы ароматазы также могут выступать в качестве агентов препараты для химиопрофилактики для предотвращения вторичных рецидивов рака молочной железы. Кроме того, пунктом назначения из пищевого растительного сырья в итоге может быть уместно для первичной профилактики рака молочной железы у женщин в постменопаузе (например, более низкую токсичность из-за истории человеческого потребления). Ботанический БАДы или пищевые продукты, которые употребляются регулярно и действовать как АИС может иметь значение при раке молочной железы химиопрофилактики или химиотерапии у женщин в постменопаузе.

Благодарности

Финансовая поддержка была получена на основе университетом стипендий и декана ученым премии от выпускника колледжа университета Иллинойса в Чикаго, присуждена М. Ж. Б. другие поддержка была оказана Грант от nih R01 по CA73698 (И. П., р. У. Б.), Университета штата Огайо всесторонний онкологический Центр (OSUCCC) рак молочной железы исследовательский Фонд (р. У. Б.) и OSUCCC молекулярного Канцерогенеза и Химиопрофилактики программы (А. Д. К.).

REFERENCES

[1] Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, IARC Cancer Base No. 5. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press; Lyon: 2001.
[2] Parkin DM. Lancet Oncol. 2001;2:533. [PubMed]
[3] Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu JQ, Smigal C, Thun MJ. CA Cancer J. Clin. 2006;56:106.[PubMed]
[4] Hermon C, Beral V. In: Breast Cancer: New Horizons in Research and Treatment. Tobias JS, Houghton J, Henderson IC, editors. Oxford University Press; New York: 2001. pp. 3–11.
[5] Jatoi I, Miller AB. Lancet Oncol. 2003;4:251. [PubMed]
[6] Mills GB, Rieger PT. In: The M. D. Anderson Cancer Care Series: Breast Cancer. Hunt KK, Robb GL, Strom EA, Ueno NT, editors. Springer-Verlag; New York: 2001. pp. 55–92.
[7] Peto J. Nature. 2001;411:390. [PubMed]
[8] Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57. [PubMed]
[9] Adlercreutz H, Gorbach SL, Goldin BR, Woods MN, Dwyer JT, Hamalainen E. J. Natl. Cancer Inst.1994;86:1076. [PubMed]
[10] Kuller LH, Matthews KA, Meilahn EN. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000;74:297. [PubMed]
[11] Persson I. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000;74:357. [PubMed]
[12] Osborne CK, Schiff R, Fuqua SAW, Shou J. Clin. Cancer Res. 2001;7:4338s. [PubMed]
[13] Simpson ER, Rubin G, Clyne C, Robertson K, O'Donnell L, Jones M, Davis S. Trends Endocrinol. Metab. 2000;11:184. [PubMed]
[14] Nelson LR, Bulun SE. J. Am. Acad. Dermatol. 2001;45:S116. [PubMed]
[15] Stevenson JC. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000;74:387. [PubMed]
[16] Pfaff DW, Vasudevan N, Kia HK, Zhu Y-S, Chan J, Garey J, Morgan M, Ogawa S. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000;74:365. [PubMed]
[17] Rollerova E, Urbancikova M. Endocr. Regul. 2000;34:203. [PubMed]
[18] Ariazi EA, Clark GM, Mertz JE. Cancer Res. 2002;62:6510. [PubMed]
[19] Johnston SR, Dowsett M. Nat. Rev. Cancer. 2003;3:821. [PubMed]
[20] Bhat KPL, Pezzuto JM. Arch. Pharm. Res. 2001;24:473. [PubMed]
[21] Jordan VC, Osipo C, Schafer JM, Fox JE, Cheng D, Liu H. Breast. 2003;12:432. [PubMed]
[22] Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H. Mutat. Res. 2002;511:145. [PubMed]
[23] Beatson GT. Lancet. 1896;148:104.
[24] Buzdar AU. In: The M. D. Anderson Cancer Care Series: Breast Cancer. Hunt KK, Robb GL, Strom EA, Ueno NT, editors. Springer-Verlag; New York: 2001. pp. 366–381.
[25] Howell A, DeFriend D. In: Breast Cancer: New Horizons in Research and Treatment. Tobias JS, Houghton J, Henderson IC, editors. Oxford University Press; New York: 2001. pp. 237–256.
[26] Buzdar AU. Oncologist. 2003;8:335. [PubMed]
[27] Rose C. In: Endocrine Therapy in Breast Cancer. Miller WR, Ingle JN, editors. Marcel Dekker; New York: 2002. pp. 125–134.
[28] Forbes JF. In: Endocrine Therapy in Breast Cancer. Miller WR, Ingle JN, editors. Marcel Dekker; New York: 2002. pp. 17–32.
[29] Dhingra K. Invest. New Drugs. 1999;17:285. [PubMed]
[30] Wong ZW, Ellis MJ. Br. J. Cancer. 2004;90:20. [PMC free article] [PubMed]
[31] Jordan VC, Gapstur S, Morrow M. J. Natl. Cancer Inst. 2001;93:1449. [PubMed]
[32] Dunn BK, Ford LG. Breast J. 2001;7:144. [PubMed]
[33] Ellmen J, Hakulinen P, Partanen A, Hayes DF. Breast Cancer Res. Treat. 2003;82:103. [PubMed]
[34] Jones SE. Semin. Oncol. 2003;30:14. [PubMed]
[35] Ingle JN. Clin. Cancer Res. 2004;10:362S. [PubMed]
[36] Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD, Kilgore MW, Hinshelwood MM, Graham-Lorence S, Amarneh B, Ito Y, Fisher CR, Michael MD, Mendelson CR, Bulun SE. Endocr. Rev. 1994;15:342.[PubMed]
[37] Simpson ER, Zhao Y, Agarwal VR, Michael MD, Bulun SE, Hinshelwood MM, Graham-Lorence S, Sun T, Fisher CR, Qin K, Mendelson CR. Recent Prog. Horm. Res. 1997;52:185. [PubMed]
[38] Kamat A, Hinshelwood MM, Murry BA, Mendelson CR. Trends Endocrinol. Metab. 2002;13:122.[PubMed]
[39] Meinhardt U, Mullis PE. Horm. Res. 2002;57:145. [PubMed]
[40] Simpson ER. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003;86:225. [PubMed]
[41] Bulun SE, Sebastian S, Takayama K, Suzuki T, Sasano H, Shozu M. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.2003;86:219. [PubMed]
[42] Smith IE, Dowsett M. N. Engl. J. Med. 2003;348:2431. [PubMed]
[43] Pasqualini JR, Chetrite G, Blacker C, Feinstein MC, Delalonde L, Talbi M, Maloche C. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996;81:1460. [PubMed]
[44] Ferretti G, Bria E, Giannarelli D, Felici A, Papaldo P, Fabi A, Di Cosimo S, Ruggeri EM, Milella M, Ciccarese M, Cecere FL, Gelibter A, Nuzzo C, Cognetti F, Terzoli E, Carlini P. Br. J. Cancer.2006;94:1789. [PMC free article] [PubMed]
[45] Buzdar AU, Chlebowski R, Cuzick J, Duffy S, Forbes J, Jonat W, Ravdin P. Curr. Med. Res. Opin.2006;22:1575. [PubMed]
[46] Brueggemeier RW. Expert Opin. Pharmacother. 2006;7:1919. [PubMed]
[47] Kendall A, Dowsett M. Endocr. Rel. Cancer. 2006;13:827. [PubMed]
[48] Recanatini M, Cavalli A, Valenti P. Med. Res. Rev. 2002;22:282. [PubMed]
[49] Baum M, Buzdar A. Surg. Clin. North Am. 2003;83:973. [PubMed]
[50] Simpson ER, Dowsett M. Recent Prog. Horm. Res. 2002;57:317. [PubMed]
[51] Rissman EF, Harada N, Roselli CE. J. Neuroendocrinol. 1996;8:199. [PubMed]
[52] Gradishar W. Cancer. 2006;106:975. [PubMed]
[53] Buzdar AU. Clin. Cancer Res. 2004;10:355S. [PubMed]
[54] Cella D, Fallowfield L, Barker P, Cuzick J, Locker G, Howell A. Breast Cancer Res. Treat.2006;100:273. [PubMed]
[55] Lonning PE. Int. J. Gynecol. Cancer. 2006;16(Suppl. 2):518. [PubMed]
[56] Leary A, Dowsett M. Br. J. Cancer. 2006;95:661. [PMC free article] [PubMed]
[57] Marcom PK, Isaacs C, Harris L, Wong ZW, Kommarreddy A, Novielli N, Mann G, Tao Y, Ellis MJ.Breast Cancer Res. Treat. 2007;102:43. [PubMed]
[58] Jelovac D, Macedo L, Goloubeva OG, Handratta V, Brodie AM. Cancer Res. 2005;65:5439. [PubMed]
[59] Pietras RJ. Oncologist. 2006;11:704. [PubMed]
[60] Shin I, Miller T, Arteaga CL. Clin. Cancer Res. 2006;12:1008s. [PubMed]
[61] Brodie A, Jelovac D, Sabnis G, Long B, Macedo L, Goloubeva O. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.2005;95:41. [PubMed]
[62] Johnston SR. Endocr. Rel. Cancer. 2005;12(Suppl. 1):S145. [PubMed]
[63] Johnston SR, Martin LA, Head J, Smith I, Dowsett M. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005;95:173.[PubMed]
[64] Dowsett M, Martin LA, Smith I, Johnston S. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005;95:167. [PubMed]
[65] Gnant M. Cancer Invest. 2006;24:328. [PubMed]
[66] Chowdhury S, Pickering LM, Ellis PA. J. Br. Menopause Soc. 2006;12:97. [PubMed]
[67] Esteva FJ, Hortobagyi GN. Breast. 2006;15:301. [PubMed]
[68] Martin LA, Pancholi S, Chan CM, Farmer I, Kimberley C, Dowsett M, Johnston SR. Endocr. Rel. Cancer. 2005;12:1017. [PubMed]
[69] Sabnis GJ, Jelovac D, Long B, Brodie A. Cancer Res. 2005;65:3903. [PubMed]
[70] Santen RJ, Lobenhofer EK, Afshari CA, Bao Y, Song RX. Breast Cancer Res. Treat. 2005;94:213.[PubMed]
[71] Santen RJ, Song RX, Zhang Z, Kumar R, Jeng MH, Masamura A, Lawrence J, Jr., Berstein L, Yue W.Endocr. Rel. Cancer. 2005;12(Suppl. 1):S61. [PubMed]
[72] Martin LA, Farmer I, Johnston SR, Ali S, Dowsett M. Endocr. Rel. Cancer. 2005;12(Suppl. 1):S75.[PubMed]
[73] Eastell R, Hannon RA, Cuzick J, Dowsett M, Clack G, Adams JE. J. Bone Miner. Res. 2006;21:1215.[PubMed]
[74] Geisler J, Lonning PE, Krag LE, Lokkevik E, Risberg T, Hagen AI, Schlichting E, Lien EA, Ofjord ES, Eide GE, Polli A, di Salle E, Paolini J. Eur. J. Cancer. 2006;42:2968. [PubMed]
[75] Eastell R, Hannon R. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005;95:151. [PubMed]
[76] Chlebowski RT, Anderson GL, Geller M, Col N. Clin. Breast Cancer. 2006;6(Suppl. 2):S58. [PubMed]
[77] Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005;102:19198. [PMC free article] [PubMed]
[78] Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, Price MH, Snowdon CF, Jones SE, Coombes RC, Hall E. J. Clin. Oncol. 2006;24:910. [PubMed]
[79] Fallowfield L. Breast. 2005;14:612. [PubMed]
[80] Miller WR, Anderson TJ, Evans DB, Krause A, Hampton G, Dixon JM. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.2003;86:413. [PubMed]
[81] Goss PE, Qi SL, Hu HQ, Cheung AM. Breast Cancer Res. Treat. 2007;103:293. [PubMed]
[82] Cocconi G. Breast Cancer Res. Treat. 1994;30:57. [PubMed]
[83] Eugster EA. Treat. Endocrinol. 2004;3:141. [PubMed]
[84] Dunkel L. Mol. Cell. Endocrinol. 2006;254–255:207. [PubMed]
[85] Kijima I, Phung S, Hur G, Kwok SL, Chen S. Cancer Res. 2006;66:5960. [PubMed]
[86] Eng ET, Ye J, Williams D, Phung S, Moore RE, Young MK, Gruntmanis U, Braunstein G, Chen S.Cancer Res. 2003;63:8516. [PubMed]
[87] Díaz-Cruz ES, Brueggemeier RW. Anticancer Agents Med. Chem. 2006;6:221. [PubMed]
[88] Simpson ER. Semin. Reprod. Med. 2004;22:11. [PubMed]
[89] Simpson ER, Clyne C, Speed C, Rubin G, Bulun S. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001;949:58. [PubMed]
[90] Clyne CD, Kovacic A, Speed CJ, Zhou J, Pezzi V, Simpson ER. Mol. Cell. Endocrinol. 2004;215:39.[PubMed]
[91] McChesney JD. In: Medicinal Resources of the Tropical Forest: Biodiversity and its Importance to Human Health. Balick MJ, Elisabetsky E, Laird SA, editors. Columbia University Press; New York: 1996. pp. 11–18.
[92] Mahidol C, Ruchirawat S, Prawat H, Pisutjaroenpong S, Engprasert S, Chumsri P, Tengcharisri T, Sirisinha S, Picha P. Pure Appl. Chem. 1998;70:2065.
[93] Cordell GA. Phytochemistry. 2000;55:463. [PubMed]
[94] Jones WP, Chin Y-W, Kinghorn AD. Curr. Drug Targets. 2006;7:247. [PubMed]
[95] Balunas MJ, Kinghorn AD. Life Sci. 2005;78:431. [PubMed]
[96] Butler MS. J. Nat. Prod. 2004;67:2141. [PubMed]
[97] Piggott AM, Karuso P. Comb. Chem. High Throughput Screen. 2004;7:607. [PubMed]
[98] Clardy J, Walsh C. Nature. 2004;432:829. [PubMed]
[99] Newman DJ, Cragg GM. J. Nat. Prod. 2004;67:1216. [PubMed]
[100] Daly JW, Spande TF, Garraffo HM. J. Nat. Prod. 2005;68:1556. [PubMed]
[101] Safi R, Kovacic A, Gaillard S, Murata Y, Simpson ER, McDonnell DP, Clyne CD. Cancer Res.2005;65:11762. [PubMed]
[102] Lu M, Chen D, Lin Z, Reierstad S, Trauernicht AM, Boyer TG, Bulun SE. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91:4514. [PubMed]
[103] Ma CX, Adjei AA, Salavaggione OE, Coronel J, Pelleymounter L, Wang L, Eckloff BW, Schaid D, Wieben ED, Adjei AA, Weinshilboum RM. Cancer Res. 2005;65:11071. [PubMed]
[104] Kowalska MT, Itzhak Y, Puett D. J. Ethnopharmacol. 1995;47:113. [PubMed]
[105] Kowalska MT, Brandt ME, Puett D. Planta Med. 1990;56:675.
[106] Eng ET, Williams D, Mandava U, Kirma N, Tekmal RR, Chen S. Breast Cancer Res. Treat.2001;67:133. [PubMed]
[107] Eng ET, Williams D, Mandava U, Kirma N, Tekmal RR, Chen S. Ann. N. Y. Acad. Sci.2002;963:239. [PubMed]
[108] Balunas MJ, Su B, Riswan S, Fong HHS, Brueggemeier RW, Pezzuto JM, Kinghorn AD.Phytochem. Lett. 2008;1 submitted. [PMC free article] [PubMed]
[109] Balunas MJ, Su B, Brueggemeier RW, Kinghorn AD. J. Nat. Prod. 2008;71 submitted.[PMC free article] [PubMed]
[110] Jeong HJ, Chang LC, Kim HK, Kim IH, Kinghorn AD, Pezzuto JM. Arch. Pharm. Res. 2000;23:243.[PubMed]
[111] Lee TK, Kim DI, Han JY, Kim CH. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2004;26:315. [PubMed]
[112] Satoh K, Sakamoto Y, Ogata A, Nagai F, Mikuriya H, Numazawa M, Yamada K, Aoki N. Food Chem. Toxicol. 2002;40:925. [PubMed]
[113] Osawa Y, Tochigi B, Tochigi M, Ohnishi S, Watanabe Y, Bullion K, Osawa G, Nakabayashi Y, Yarborough C. J. Enzyme Inhib. 1990;4:187. [PubMed]
[114] Monteiro R, Becker H, Azevedo I, Calhau C. J. Agric. Food Chem. 2006;54:2938. [PubMed]
[115] Grube BJ, Eng ET, Kao YC, Kwon A, Chen S. J. Nutr. 2001;131:3288. [PubMed]
[116] Almstrup K, Fernandez MF, Petersen JH, Olea N, Skakkebaek NE, Leffers H. Environ. Health Perspect. 2002;110:743. [PMC free article] [PubMed]
[117] Miller WR. Maturitas. 2006;54:335. [PubMed]
[118] Edmunds KM, Holloway AC, Crankshaw DJ, Agarwal SK, Foster WG. Reprod. Nutr. Dev.2005;45:709. [PubMed]
[119] Kao YC, Zhou C, Sherman M, Laughton CA, Chen S. Environ. Health Perspect. 1998;106:85.[PMC free article] [PubMed]
[120] Moochhala SM, Loke KH, Das NP. Biochem. Int. 1988;17:755. [PubMed]
[121] Jeong HJ, Shin YG, Kim IH, Pezzuto JM. Arch. Pharm. Res. 1999;22:309. [PubMed]
[122] Kellis JT, Jr., Vickery LE. Science. 1984;225:1032. [PubMed]
[123] Le Bail JC, Champavier Y, Chulia AJ, Habrioux G. Life Sci. 2000;66:1281. [PubMed]
[124] Le Bail JC, Laroche T, Marre-Fournier F, Habrioux G. Cancer Lett. 1998;133:101. [PubMed]
[125] Saarinen N, Joshi SC, Ahotupa M, Li X, Ammala J, Makela S, Santti R. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2001;78:231. [PubMed]
[126] Campbell DR, Kurzer MS. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1993;46:381. [PubMed]
[127] Sanderson JT, Hordijk J, Denison MS, Springsteel MF, Nantz MH, van den Berg M. Toxicol. Sci.2004;82:70. [PubMed]
[128] Pelissero C, Lenczowski MJ, Chinzi D, Davail-Cuisset B, Sumpter JP, Fostier A. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996;57:215. [PubMed]
[129] Whitehead SA, Lacey M. Hum. Reprod. 2003;18:487. [PubMed]
[130] Ducrey B, Marston A, Gohring S, Hartmann RW, Hostettmann K. Planta Med. 1997;63:111.[PubMed]
[131] Palu AK, West BJ, Jensen CJ, Su C, Zhou B.-n., Story SP. Preventative and treatment effects ofMorinda citrifolia as an aromatase inhibitor. U.S. Appl. Publ. 20040192761. 2003 Mar;25:2004.
[132] Ibrahim AR, Abul-Hajj YJ. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1990;37:257. [PubMed]
[133] Le Bail JC, Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Chulia AJ, Habrioux G. Life Sci. 2001;68:751. [PubMed]
[134] Wang C, Makela T, Hase T, Adlercreutz H, Kurzer MS. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1994;50:205.[PubMed]
[135] Lee D, Bhat KPL, Fong HHS, Farnsworth NR, Pezzuto JM, Kinghorn AD. J. Nat. Prod.2001;64:1286. [PubMed]
[136] Neves MA, Dinis TC, Colombo G, Sa EMML. ChemMedChem. 2007;2:1750. [PubMed]
[137] Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Habrioux G, Chulia AJ. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002;12:1059.[PubMed]
[138] Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Habrioux G, Chulia AJ. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002;12:2859.[PubMed]
[139] Monteiro R, Faria A, Azevedo I, Calhau C. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007;105:124. [PubMed]
[140] Wang Y, Chan FL, Chen S, Leung LK. Life Sci. 2005;77:39. [PubMed]
[141] Chin Y-W, Jung H-A, Liu Y, Su B-N, Castoro JA, Keller WJ, Pereira MA, Kinghorn AD. J. Agric. Food Chem. 2007;55:4691. [PubMed]
[142] Jang DS, Park EJ, Hawthorne ME, Vigo JS, Graham JG, Cabieses F, Santarsiero BD, Mesecar AD, Fong HHS, Mehta RG, Pezzuto JM, Kinghorn AD. J. Nat. Prod. 2003;66:583. [PubMed]
[143] Balunas MJ, Su B, Brueggemeier RW, Kinghorn AD. Phytomedicine. 2008;18 submitted.
[144] Chin Y-W, Mdee LK, Mbwambo ZH, Mi Q, Chai H-B, Cragg GM, Swanson SM, Kinghorn AD. J. Nat. Prod. 2006;69:1649. [PMC free article] [PubMed]
[145] Adlercreutz H, Bannwart C, Wahala K, Makela T, Brunow G, Hase T, Arosemena PJ, Kellis JT, Jr., Vickery LE. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1993;44:147. [PubMed]
[146] Way TD, Lee HH, Kao MC, Lin JK. Eur. J. Cancer. 2004;40:2165. [PubMed]
[147] Kapiszewska M, Miskiewicz M, Ellison PT, Thune I, Jasienska G. Br. J. Nutr. 2006;95:989.[PubMed]
[148] Goodin MG, Rosengren RJ. Toxicol. Sci. 2003;76:262. [PubMed]
[149] White EL, Ross LJ, Steele VE, Kelloff GJ, Hill DL. Anticancer Res. 1999;19:1017. [PubMed]
[150] Kadohama N, Shintani K, Osawa Y. Cancer Lett. 1993;75:175. [PubMed]
[151] Kraus R, Spiteller G, Bartsch W. Liebigs Ann. Chem. 1991:335.
[152] Balunas MJ, Su B, Landini S, Brueggemeier RW, Kinghorn AD. J. Nat. Prod. 2006;69:700.[PubMed]
[153] Saarinen N, Mäkelä S, Santti R. In: Flaxseed in Human Nutrition. 2nd Ed. Thompson LU, Cunnane SC, editors. AOCS Press; Champaign, IL: 2003. pp. 223–231.
[154] Filleur F, Le Bail JC, Duroux JL, Simon A, Chulia AJ. Planta Med. 2001;67:700. [PubMed]
[155] Gansser D, Spiteller G. Planta Med. 1995;61:138. [PubMed]
[156] Kimura K, Nakayama S, Nakamura J, Takada T, Yoshihama M, Esumi Y, Itoh Y, Uramoto M. J. Antibiot. 1997;50:529. [PubMed]
[157] Minami T, Iwamoto M, Ohtsu H, Ohishi H, Tanaka R, Yoshitake A. Planta Med. 2002;68:742.[PubMed]
[158] Salim AA, Pawlus AD, Chai HB, Farnsworth NR, Kinghorn AD, Carcache-Blanco EJ. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007;17:109. [PMC free article] [PubMed]
[159] Su B-N, Chai H, Mi Q, Riswan S, Kardono LBS, Afriastini JJ, Santarsiero BD, Mesecar AD, Farnsworth NR, Cordell GA, Swanson SM, Kinghorn AD. Bioorg. Med. Chem. 2006;14:960. [PubMed]
[160] Sosa VE, Oberti JC, Gil RR, Ruveda EA, Goedken VL, Gutierrez AB, Herz W. Phytochemistry.1989;28:1925.
[161] Blanco JG, Gil RR, Bocco JL, Meragelman TL, Genti-Raimondi S, Flury A. J. Pharmacol. Exp. Ther.2001;297:1099. [PubMed]
[162] Su B-N, Misico R, Park EJ, Santarsiero BD, Mesecar AD, Fong HHS, Pezzuto JM, Kinghorn AD.Tetrahedron. 2002;58:3453.
[163] Jung H-A, Su B-N, Keller WJ, Mehta RG, Kinghorn AD. J. Agric. Food Chem. 2006;54:2077.[PubMed]
[164] Krick A, Kehraus S, Gerhauser C, Klimo K, Nieger M, Maier A, Fiebig HH, Atodiresei I, Raabe G, Fleischhauer J, Konig GM. J. Nat. Prod. 2007;70:353. [PubMed]
[165] Ishii T, Hida T, Ishimaru T, Iinuma S, Sudo K, Muroi M, Kanamaru T, Okazaki H. J. Antibiot.1991;44:589. [PubMed]
[166] Pawlus AD, Su BN, Keller WJ, Kinghorn AD. J. Nat. Prod. 2005;68:1720. [PubMed]
[167] Deng Y, Chin YW, Chai H, Keller WJ, Kinghorn AD. J. Nat. Prod. 2007;70:2049. [PubMed]
[168] Kanamaru T, Nozaki YM. Masayuki TAN-1085 and its aglycon as angiogenesis and aromatase inhibitors and their manufacture with Streptomyces species. JP 02-289532. 1990 Jan;17:1990.
[169] Basly JP, Lavier MC. Planta Med. 2005;71:287. [PubMed]
[170] Seralini G, Moslemi S. Mol. Cell. Endocrinol. 2001;178:117. [PubMed]
[171] Tekmal RR, Kirma N, Gill K, Fowler K. Endocr. Rel. Cancer. 1999;6:307. [PubMed]
[172] Toda K, Okada Y, Zubair M, Morohashi K.-i., Saibara T, Okada T. Endocrinology. 2004;145:1880.[PubMed]
[173] Brodie A, Jelovac D, Macedo L, Sabnis G, Tilghman S, Goloubeva O. Clin. Cancer Res.2005;11:884s. [PubMed]
[174] Moriarty RM, Grubjesic S, Surve BC, Chandersekera SN, Prakash O, Naithani R. Eur. J. Med. Chem.2006;41:263. [PubMed]
[175] Maiti A, Cuendet M, Croy VL, Endringer DC, Pezzuto JM, Cushman M. J. Med. Chem.2007;50:2799. [PubMed]
[176] Yahiaoui S, Fagnere C, Pouget C, Buxeraud J, Chulia AJ. Bioorg. Med. Chem. 2007 [PubMed]
[177] Gnoatto SC, Dassonville-Klimpt A, Da Nascimento S, Galera P, Boumediene K, Gosmann G, Sonnet P, Moslemi S. Eur. J. Med. Chem. 2008 in press.
[178] Katoh T, Akagi T, Noguchi C, Kajimoto T, Node M, Tanaka R, Nishizawa nee Iwamoto M, Ohtsu H, Suzuki N, Saito K. Bioorg. Med. Chem. 2007;15:2736. [PubMed]
[179] Pinto MM, Sousa ME, Nascimento MS. Curr. Med. Chem. 2005;12:2517. [PubMed]
[180] Recanatini M, Bisi A, Cavalli A, Belluti F, Gobbi S, Rampa A, Valenti P, Palzer M, Palusczak A, Hartmann RW. J. Med. Chem. 2001;44:672. [PubMed]
[181] Papiez M, Gancarczyk M, Bilińska B. Folia Histochem. Cytobiol. 2002;40:353. [PubMed]
[182] Anonymous J. Support. Oncol. 2005;3:238. [PubMed]
[183] Chen S, Zhou D, Okubo T, Kao YC, Eng ET, Grube B, Kwon A, Yang C, Yu B. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002;963:229. [PubMed]
[184] Hsia SM, Yeh CL, Kuo YH, Wang PS, Chiang W. Exp. Biol. Med. 2007;232:1181. [PubMed]
[185] Lephart ED. J. Med. Food. 1999;2:231. [PubMed]
[186] Jonas A, Rosenblat G, Krapf D, Bitterman W, Neeman I. Urol. Res. 1998;26:265. [PubMed]
[187] Yam J, Schaab A, Kreuter M, Drewe J. Planta Med. 2008;74:33. [PubMed]
[188] Kim ND, Mehta R, Yu W, Neeman I, Livney T, Amichay A, Poirier D, Nicholls P, Kirby A, Jiang W, Mansel R, Ramachandran C, Rabi T, Kaplan B, Lansky E. Breast Cancer Res. Treat. 2002;71:203.[PubMed]
[189] Chen S, Sun XZ, Kao Y-C, Kwon A, Zhou D, Eng E. Pharm. Biol. 1998;36(Suppl.):53.
[190] van Meeuwen JA, Nijmeijer S, Mutarapat T, Ruchirawat S, de Jong PC, Piersma AH, van den Berg M. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008 in press. [PubMed]
[191] van Meeuwen JA, Nijmeijer S, Mutarapat T, Ruchirawat S, de Jong PC, Piersma AH, van den Berg M. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007
[192] Chen S, Kao YC, Laughton CA. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997;61:107. [PubMed]
[193] Gnoatto SC, Dassonville-Klimpt A, Da Nascimento S, Galera P, Boumediene K, Gosmann G, Sonnet P, Moslemi S. Eur. J. Med. Chem. 2008;43 in press. [PubMed]
[194] McDermott DS, Hoyer PB, Diawara MM. Toxin Rev. 2005;24:235.
[195] Yasuhiro H, Sachiko Y, Shinji S, Noritoshi S, Hiroshi T, Masakuni O. Preparation and medical uses of the aromatase inhibitor FR 901537 from Bacillus cultures. JP 06-239749. 1993 Dec;10:1994.
[196] Deb S, Zhou J, Amin SA, Imir AG, Yilmaz MB, Lin Z, Bulun SE. J. Biol. Chem. 2006;281:2585.[PubMed]
[197] Michniak J, Burczyk J, Zych M, Stolarczyk A. Herba Pol. 2004;50:106.
Яндекс.Метрика

Оставить комментарий

Комментарии: 0