Вс

30

окт

2016

АЛОЭ-ЭМОДИН ПОДАВЛЯЕТ ПРОЛИФЕРАЦИЮ КЛЕТОК ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПИЩЕВОДА

алоэ-эмодин рак пищевода плоскоклеточный пролиферация

Сигнальный путь АКТ и внеклеточная сигнал-регулируемая киназа (ERK) часто активируются в различных опухолях человека. Оба AKT и ERK играют жизненно важную роль в клеточной пролиферации, дифференцировки и выживания. Поэтому соединения, которые способны блокировать эти пути имеют перспективы для использования в лечении и профилактике рака. 

Китайские исследователи показали, что пути активации AKT и ERK включаются в клетках TE1 рака пищевода. Алоэ-эмодин, присутствующий в алоэ, может подавлять пролиферацию клеток ТЕ1 и тормозить независимый рост клеток. Алоэ-эмодин также способен уменьшить количество ТЕ1 клеток в S фазе. Анализ белков показал, что алоэ-эмодин ингибирует фосфорилирование AKT и ERK в дозо-зависимом образе. В целом, представленные данные указывают, что алоэ-эмодин может подавлять рост раковых клеток ТЕ1 путем ингибирования AKT и ERK фосфорилирования, и исследователи рекомендуют его клиническое применение для лечения рака.

ИССЛЕДОВАНИЕ (перевод автоматический)
Авторы: Кафедра патофизиологии, Институт основных медицинских наук, Университет Чжэнчжоу, Китай
Дата: сентябрь 2016
Источникhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4998577/

Рак пищевода (ЕС) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в мире (). Пищевода плоскоклеточный рак (ККЭС) и аденокарциномы пищевода (ЕАС) - это два основных типа ЕК (), с ККЭС является основной формой EC в азиатских странах, и EAC является наиболее распространенным типом ЭК в западных странах (). Заболеваемость ЕС растет во всем мире (). В США в 2012 году, 17,460 пациентов были диагностированы с ЕС, и 15,070 пациентов болезнь (). После первоначального диагноза, большинство пациентов ЕС уже присутствует с метастазами, что приводит к плохой прогноз (,).

Накапливающиеся свидетельства того, что многочисленные молекулярные изменения связаны с ЕС опухолей, в том числе рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) усиления, фосфатидилинозитол-3-киназы, каталитической субъединицы Альфа (PIK3CA) амплификации и мутации (), и "тэнсин" фосфатаза и гомолог (PTEN) мутация или потеря (,). Изменение этих молекулярных событий способствует нисходящие пути активации (). В фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/akt и митоген-активированный протеин киназы киназы (МЕК)/ЭРК сигнальных путей два важных путей, которые могут быть активированы в зависимости от РСКФ усиление и потери PTEN, который в конечном итоге может привести к канцерогенезе (). "ЭРК" является подчиненным компонентом эволюционно консервативных сигнальный модуль, который активируется Раф серин/треонин киназы (). Раф активизируется фактор роста стимуляции, в конечном итоге приводит к активации ЭРК (). ЭРК затем может регулировать пролиферацию клеток и онкогенез путем вниз по течению таргетинга (). ЭРК активации проапоптотического белка B-клеточной лимфомы-2 (белок bcl-2)-связанные смертью промоутер (БАД) в Ser112 и фосфорилируют транскрипционный фактор циклического аденозинмонофосфата ответ элемент связывающий белок (трикарбоновых кислот) по Ser133 чтобы повысить выживание клетки путем активации рибосомальных киназ С6 (РСК) семейство серин/треонин киназы (). Ранее ингибиторы пристреливать это тропа были разработаны и апробированы в клинических испытаниях (,) с определенным успехом.

Опухолей часто возникает во время PI3K/акт сигнального пути активации РЭФР после усиления и потери PTEN (). Активация акт результатов Thr308 фосфорилированием 3-фосфатидилинозитол-зависимой киназы 1 (плазмиды pdk1) и Ser473 фосфорилирования по механистической мишени рапамицина комплекс 2 (mtorc2 комплексов) (). Акт регулирует КРЕБСА деятельности (,) на фосфорилирование КРЕБСА по Ser133, который вызывает связывание аксессуар белков, тем самым регулируя анти-апоптотических генов, в том числе bcl-2 и миелоидных клеток лейкемии 1 (,). Акт может подавить мыши двойной минуты 2 гомолога (мишеням mdm2) собственн-убиквитинирование, тем самым ингибирования р53-опосредованного апоптоза (). Акт также способствует клеточный цикл фосфорилирование р21Waf1/Cip1, также известный как циклин-зависимые киназы ингибитор 1 или ЦДК-взаимодействующих белков 1, в Thr145 (). Кроме того, акт непосредственно контролирует активацию гликоген синтетазы киназы (ГСК)3β. которая фосфорилирует циклин Д1 по Thr286 () и усил на Thr58 (). GSK3ß способствует ядерного экспорта и убиквитин-путь деградации акт, который может, в свою очередь, регулируют клеточный цикл, регулирующих GSK3ß деятельности (). Поэтому, блокируя активацию PI3K/акт сигнализации может быть перспективной стратегией для лечения рака.

Алоэ-эмодин обладает антипролиферативным действием и индуцирует клеточный апоптоз (). Алоэ-эмодин обладает противоопухолевой активностью в опухолях нейроэктодермального (), назофарингеальная карцинома (), легких плоскоклеточная карцинома (), гепатомы (), рак желудка () и рак простаты (). Алоэ-эмодин индуцирует апоптотическую гибель клеток, окислительный стресс и постоянные с-Jun N-терминальной киназы (JNK) активации (). Предыдущие исследования показали, что алоэ-эмодин индуцирует гибель клеток по s-фазе ареста на человеческий язык плоскоклеточный рак КРН-4 клетки (). В предыдущем исследовании авторы также указали, что mtorc2 комплексов является объектом алоэ-эмодин, а алоэ-эмодин может сильно затормозить акт активации, вызванной потерей PTEN (). Алоэ-эмодин-природное соединение из алоэ или ринита палматум (,). Настоящее исследование с целью определения эффективности алоэ-эмодин в лечении ЕК.

Настоящие результаты демонстрируют, что обе erk и акт активируются в клетках ЭУ. Алоэ-эмодин может подавлять пролиферацию и якорь-независимого роста клеток клеточной линии ЕС ТЕ1. Данные вестерн-блот показал, что алоэ-эмодин подавляет акт и erk фосфорилирования и активации их вниз по течению. Ингибирование этих путей приводит к в клеточного цикла в s фазе и снижение транскрипцию циклина Д1. Эти результаты свидетельствуют о том, что алоэ-эмодин может предотвратить и даже обратить вспять развитие ЕС, таким образом определяя его как составную кандидатом для химиопрофилактики ЕС.

Материалы и методы

 

Материалы

Алоэ-эмодин (>95% чистоты) был приобретен у Сигма-Олдрич (Сент-Луис, Миссури, США). Другие химические реактивы, в том числе Трис, хлорида натрия, акриламида, глицин и додецилсульфата натрия (SDS), были приобретены у Сигма-Олдрич или Флука (Сигма-Алдрич). Акт [кролик поликлональных иммуноглобулинов класса G (IgG класса); СК-8312], п-акт (моноклональные мышиные IgG1; СК-293125), ЭРК (кроличьи поликлональные к IgG; СК-94) и p-ЭРК (кроличьи поликлональные к IgG; СК-23759) первичных антител и пероксидазы хрена (ПХ)-конъюгированные козьи анти-IgG кролика (СК-2004) и ПХ-конъюгированным кролика IgG анти -- мыши (СК-358914) вторичные антитела были получены из Санта-Крус-биотехнологии, Инк. (Даллас, Техас, США). α-тубулина (кроличьи поликлональные; #2148) антитела были получены из клеточных сигнальных технологий, Инк. (Данверс, Массачусетс, США).

 

Культура клеток

Пищевода рак клеточных линий ТЕ1 и KYSE140 были приобретены из Нанкина кейген Биотех ко,. ЛТД. (Нанкин, Китай). Eca109 и EC9706 клетки были предоставлены Государственная Ключевая Лаборатория молекулярной онкологии китайской академии медицинских наук (г. Шанхай, Китай). ТЕ1 клетки культивировали в среде модифицированной Dulbecco по Орлу (МДСИ)-высокий уровень глюкозы (HyClone; Грузия, Логан, штат Юта, США), содержащей 10% сыворотки плода коров (СПК) (гибко; термо Фишер сайнтифик, Inc. установите Уолтем, Массачусетс, США), 10 ед пенициллина/мл стрептомицина и 10 МЕ/мл при 37°C в увлажненном инкубаторе с 5% со2.

 

Подсчет клеток набор-8 (ССК-8) анализ

ТЕ1 клетки (2×104) высевали в 96-луночные планшеты по 100 мкл 10% ФБС-среду dmem, и инкубируют при 37°С, 5% со2 инкубатора в одночасье. Клетки обрабатывали с увеличением дозы алоэ-эмодин (1, 5, 10, 25 и 50 мкм), и цитотоксичность анализировали через 24 ч и 48 ч с помощью ССК-8 (Beyotime Институт биотехнологии, Хаймень, Китай) по данным производителя протокол. ТЕ1 клеток (5×103) высевали в 96-луночные планшеты по 100 мкл 10% ФБС-МДСИ и культивировали при 37°С, 5% со2 инкубатор. После 12 ч, средний был изменен на среде, содержащей различные концентрации алоэ-эмодин (0, 2.5, 5, 10 и 20 мкм). Клетки культивировали в течение дополнительных 24, 48, 72 и 96 ч, и 10 мкл ССК-8 затем в каждую лунку добавляли. Клетки инкубировали в течение 2 ч и оптическую плотность измеряли при 450 нм.

 

Мягкий агар пробирного

Мягкие анализа агара проводили в 6-луночных планшетах, содержащих два слоя агара (агар Бакто; BD биотехнологии, Франклин Лейкс, Нью-Джерси, США) и различные концентрации алоэ-эмодин (0, 2.5, 5, 10 и 20 мкм). Нижний слой состоял из 0,5% агара в 1 мл базальная среда игла (БЭМ; Сигма-Олдрич) с 10% ФБС. Верхний слой состоял из 0,33% агара в 1 мл БЭМ с 10% ФБС, содержащий 8×103 ТЕ1 клеток. В ТЕ1 клеток, внедренных в агаре инкубируют при 37°С влажном инкубаторе в течение 14 дней, и колонии были получены с использованием микроскопа с помощью изображения-Pro программное обеспечение плюс (версия 6; кибернетика Медиа, Инк., Роквилл, Мэриленд, США) и MicroPublisher 5.0 РТВ камеры (Олимпус Корпорейшн, Токио, Япония).

 

Анализ клеточного цикла

Для подачи проточной анализ клеточного цикла, ТЕ1 клеток (1.5×106) высевали в 60-мм блюдо. После 12 ч культуры, клетки трижды промывали фосфатно-буферным Dulbecco по солевым раствором (DPBS, рН 7,2). Клетки далее культивировали в течение 48 ч в среду dmem без ФБС. Затем, ФССП-бесплатные МДСИ был удален, и различной концентрацией алоэ-эмодин (0, 2.5, 5, 10 и 20 мкм) в dmem с 10% ФБС были добавлены к каждому блюду. После культивирования в течение дополнительных 48 ч, клетки trypsinized, промывают ледяной DPBS и закреплены с ледяной 70% этанола при -20°C в течение ночи. Затем клетки дважды промывали DPBS, инкубировали с 0,5 мг/мл Рнказы а и 200 мкг/мл пропидия йодида в DPBS при комнатной температуре в течение 30 мин в темноте, и подвергают проточной цитометрии с использованием проточного цитометра FACSCalibur (BD биотехнологии). Процент клеток в различных фаз клеточного цикла (g0 и/Г1, или Г2/М) были рассчитаны.

 

Западный blotting

В общей сложности 1,5×106 ТЕ1 клетки высевали и культивировали в 10-сантиметровое блюдо для 24 сек. Клетки обрабатывали различными концентрациями алоэ-эмодин (0, 2.5, 5, 10 и 20 мкм) в течение дополнительных 24 ч. Затем клетки собирают, и лизатах клеток были собраны в модифицированной radioimmunoprecipitation буфера анализа (50 мм Трис-основание, 1% НП-40, 0.25% супероксиддисмутазы, 150 мм NaCl, 1 мм этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,1% ДСН). В общей сложности 50 мкг белков подвергается 12% ДСН-полиакриламидного гель-электрофореза. На нитроцеллюлозные мембраны (Hybond-с чистой;Грузия, Чалфонт, Великобритания) с перенесенным белка инкубировали с конкретными первичными антителами [анти-акт (1:200), п-акт (1:200), ЭРК (1:200), п-ЭРК (1:200) или α-тубулина (1:1,000)] при температуре 4°C в течение ночи, после инкубации с соответствующими вторичными антителами (1:1000) за 2 ч при комнатной температуре. Были полосы белка обнаруживается при усиленной хемилюминесценции (ЭХЛ) комплект (Бейо ЭСЛ плюс; Институт Beyotime биотехнологии) после гибридизации со специфическим вторичным антителом.

 

Циклин Д1 люциферазы анализа

ТЕ1 клетки (600×103 клеток/лунку) высевали и культивировали в 24-луночных планшетах в течение 12 ч, до быть трансфецирована 400 НГ pGL4.29/Люк/Циклин D1 репортер ген плазмиды (любезно предоставлены д-р Крис Альбанезе, Отдел развития и молекулярной биологии, Альберт Эйнштейн онкологический Центр, колледж им. Альберта Эйнштейна, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США) с помощью ДНК-трансфекции методом (jetPRIME®, Polyplus-трансфекции® СА, Ийкирш-граффанштадан, Франция). Этот репортер Гена был построен из -1,715 до +134 регион человеческим циклин D1 промоутер (). Среда была заменена средой, содержащей различные алоэ-эмодин концентрациях (0, 2.5, 5, 10 и 20 мкм) 6 ч после трансфекции. Для определения люциферазы, клетки инкубировали в течение еще 24 ч. Люциферазы анализы были выполнены с двойной Люциферазы® репортер (ДЛР™) анализ системы (Promega Corporation, в Мэдисон, Висконсин, США) в соответствии с протоколом производителя. Обнаружение проводилось в центре ЛБ 960 микропланшет люминометре (технологии Бертольд GmbH & ко. Кг, Бад-Вильдбад, Германия), и данные были рассчитаны как среднее значение трех независимых экспериментов.

 

Статистический анализ

Все данные были зарегистрированы, а означает, ± стандартная ошибка или стандартное отклонение, рассчитанное с помощью статистического программного обеспечения SPSS версии 17.0 (SPSS, в Инк. Чикаго, Иллинойс, США). Один факторного анализа дисперсионный были использованы для статистического анализа. P<0,05 считалось, чтобы указать на статистически значимую разницу.

Результаты

 

Акт и erk активированы в клеточной линии ЕС

Поскольку МЕК/erk и PI3K/акт сигнальные пути имеют важное значение в канцерогенезе, уровень активации этих путей в клетках ЕС был исследован. Лизатах клеток различных клеточных линий человека, ЕС собирались и подвергали вестерн-блот анализ для обнаружения акт и erk фосфорилирования. Акт фосфорилирования по Ser473 был обнаружен в Eca109, ТЕ1 и KYSE140 клеток. ЭРК фосфорилирования был обнаружен в Eca109, ТЕ1 и KYSE140 клеток. Фосфорилирование не могли быть обнаружены в любой акт или ЕРК в EC9706 клеточной линии (фиг. 1).

Рис. 1.
Акт и erk были активированы в клеточной линии ЕС. Культивировали четыре человеческие клеточные линии ЕС, и лизатах клеток были собраны. В общей сложности 50 мкг лизатах клеток каждой клеточной линии подвергали вестерн-блот анализа. Фосфорилирование akt и ЭРК ...

 

Алоэ-эмодин ТЕ1 подавляет пролиферацию клеток и якорь-независимого роста клеток

Алоэ-эмодин-это вещество, получаемое из алоэ или ринита палматум , который эффективно подавляет рост раковых клеток в рак желудка, рак простаты и толстой кишки раковые клетки (Рис. 2А) (,). Чтобы исследовать степень, в которой алоэ-эмодин может подавлять клеточную пролиферацию ЕК, рост ТЕ1 клетки и якорь-независимый был осмотрен рост клеток. В анализе цитотоксичности, 90% клеток, выживших после лечения с 20 мкм алоэ-эмодин в течение 48 ч (Рис. 2Б). С целью изучения уровня к которому алоэ-эмодин ТЕ1 могут ингибировать пролиферацию клеток, 2.5, 5, 10 и 20 мкм алоэ-эмодин был добавлен к средней ТЕ1 клеток, и ССК-8 анализ была выполнена. Эти данные указывают, что алоэ-эмодин ТЕ1 подавлял пролиферацию клеток в зависимости от дозы образом (фиг. 3А). Якорь-независимый анализ роста клеток проводилась на ТЕ1 клеток в присутствии алоэ-эмодин. Результаты показали, что алоэ-эмодин может подавлять образование колоний ТЕ1 клеток в зависимости от дозы образом (фиг. 3Б).

Рис. 2.
(А) химический состав алоэ-эмодин. (Б) токсичность алоэ-эмодин в ТЕ1 клеток. ТЕ1 клетки (2×104) высевали в 96-луночные планшеты по 100 мкл 10% фетальной бычьей сыворотки-Dulbecco изменен Орла среды, и инкубируют при 37°С, 5% ...
Рис. 3.
АЭ ТЕ1 подавляет пролиферацию клеток и якорь-независимого роста клеток. ТЕ1 клеток (5×103) обрабатывали различными концентрациями АЭ. (А) АЭ значительно ингибирует пролиферацию клеток. Оптическую плотность измеряли на 24, 48, 72 и 96 ч клетки ...

 

Алоэ-эмодин ингибирует akt и активности ЭРК

Алоэ-эмодин был использован для того чтобы заблокировать erk и акт-соответствующим сигнальных путей, активированных в ТЕ1 клеток. Вестерн-блот данные показали, что алоэ-эмодин ингибирует фосфорилирование акт по Ser473 (Рис. 4А). После акт Ser9 фосфорилирование GSK3ß также снизились в доз-зависимом образе. Кроме того, фосфорилирование erk и его нисходящие цели, RSK2, также были исследованы. Результаты показали, что фосфорилирование ЭРК в Thr202/Tyr204, RSK2 на Ser360 и creb по Ser133 также ингибируется алоэ-эмодин лечения (Рис. 4Б).

Рис.4.
Алоэ-эмодин тормозит (а) акт-гликоген синтазы киназы 3β и (Б) внеклеточного сигнала регулируемой киназы-киназа рибосомального С6 деятельности. Был проведен вестерн-блот анализ ТЕ1 клетки подвергаются воздействию повышенных концентраций алоэ-эмодин. Представитель ...

 

Алоэ-эмодин подавляет рост ТЕ1 клеток за счет уменьшения числа клеток в s фазе

Чтобы определить, в какой степени алоэ-эмодин-опосредованного роста ТЕ1 клеток было связано с арестом клеточного цикла, анализ клеточного цикла проводили. Данные показали, что лечение с увеличением концентрации алоэ-эмодин в течение 48 ч приводила к дозозависимому снижению числа клеток в s фазе (Рис. 5А).

Рис. 5.
Алоэ-эмодин воздействие на клеточный цикл. (А) Алоэ-эмодин значительно снизилось количество ТЕ1 клеток в s фазе (*р<0,05 по сравнению с неочищенными, п=3). (Б) Алоэ-эмодин значительно ингибирует циклин Д1 транскрипционную активность в ТЕ1 клеток в зависимости от дозы ...

 

Алоэ-эмодин ингибирует циклин Д1 выражение в ТЕ1 клеток

Akt и ее вниз по течению киназы GSK3ß регулирования циклин D1 транскрипции, который регулирует клеточный переход из G1 в s фазу (). Чтобы исследовать степень, в которой алоэ-эмодин-опосредованное сокращение фазы связывается с циклин выражение, репортер циклин D1 ген анализ проводился с алоэ-эмодин лечения. Циклин Д1 репортер ген анализ показал, что алоэ-эмодин может ингибировать циклин Д1 транскрипционную активность в зависимости от дозы образом (фиг. 5Б).

Обсуждение

Тропа transduction сигнала играют важную роль в канцерогенезе (). Оба акт и erk важные молекулы в МЕК/erk и PI3K/акт сигнальной трансдукции (,). В настоящем исследовании, erk и акт были активированы в клеточной линии ЕС, в том числе ТЕ1, Eca109 и КЫСЕ 140, из которого следует, что эти два процесса активации являются важными пищевода, опухолей и развития. Предыдущие исследования также показали, что оба МЕК/erk и PI3K/акт сигнализации включаются в ЕШКО (,,). Поэтому, блокируя эти два пути является перспективной стратегией для лечения EC и химиопрофилактика.

Предыдущие исследования на раковые клетки показал, что алоэ-эмодин обладает антипролиферативным действием и может вызывать апоптоз в высоких дозах (). Алоэ-эмодин подавляет рак предстательной железы рак путем пристреливать mtorc2 комплексов и ингибирующих рост в доз-зависимом образе, с максимальной ингибирующий эффект в концентрации 15 мкм (). Напротив, другие исследования показали, что алоэ-эмодин обладает антипролиферативным действием и индуцирует апоптоз в 75 мкм человеческой гепатомы А-7 клеток через подавление калпаина-2 и убиквитин-протеин лигазы Е3А (). В настоящем исследовании, алоэ-эмодин были цитотоксическое действие на клетки ЕС. Таким образом, в более низких дозах, чем те, о которых сообщалось ранее (<20 мкм), алоэ-эмодин ТЕ1 ингибирует пролиферацию клеток и якорь-независимого роста клеток в зависимости от дозы образом. Анализ клеточного цикла показали, что алоэ-эмодин ингибирует вступление клеток в s-фазе. Эти данные продемонстрировали, что алоэ-эмодин является перспективным соединением для подавления роста клеток ЕС.

Алоэ-эмодин, как сообщается, ингибируют пролиферацию клеток опухоли с помощью различных механизмов (,). Алоэ-эмодин индуцированной G2 В/М арест и дифференциации клеток рака шейки матки (), а индуцированного апоптоза ганглиозных клеток сетчатки при глаукомной пациентов через регулирование ЭРК фосфорилирования (). Алоэ-эмодин индуцированного апоптоза, аутофагии и дифференцировки клеток глиомы путем ингибирования действия ЭРК (). В текущем исследовании, алоэ-эмодин в низких дозах ингибирует akt и ЭРК фосфорилирования, что согласуется с предыдущем исследовании авторов на простате раковые клетки (РС3) (). Однако, потеря PTEN вызвало сильное активации акт, который, в свою очередь, ослабило фосфо-erk-сигнальный. Это может быть объяснением отсутствия эффекта "ЭРК" (). В текущем исследовании, GSK3ß и RSK2, вниз по течению киназы акт, также были заторможены, как фосфорилирование транскрипционных факторов КРЕБСА. Это говорит о том, что алоэ-эмодин может подавить МЕК/erk и PI3K/акт сигнальных путей. Однако, необходимо дальнейшее расследование, чтобы определить, если это может быть вызвано одной или нескольких целей. Кроме того, алоэ-эмодин ингибирует циклин D1 транскрипции в настоящем исследовании, которые могут быть связаны с акт и erk путь торможения.

В заключение, настоящее исследование продемонстрировало, что акт и erk были активированы в клетках ЭУ. Алоэ-эмодин подавляется ЕС ТЕ1 пролиферации клеток посредством ингибирования акт, ЭРК и их нисходящие молекул, таким образом регулирующий транскрипцию циклина Д1. Дальнейшие исследования на алоэ-эмодин и его потенциального использования в качестве терапевтического агента для ЕС должны быть проведены.

Благодарности

Данное исследование при поддержке Национального фонда естественных наук Китая (г. Пекин, Китай; Грант нос. 81372269 и U1304813), научного Фонда провинции Хэнань Китая (Чжэнчжоу, Китай; Грант нос. 112106000039, 13HASTIT022, 2011A310009, 12B310022, 13A310553 и 14A310006) и ключевых научных и технологических программ города Чжэнчжоу (Чжэнчжоу, Китай; Грант нет. 141PPTGG449).

Ссылки

1. Гасеми-Kebria Ф Roshandel г, Semnani с Шакери Р Khoshnia М, Наими-Tabiei М, Мерат с Malekzadeh р. отмечен рост частоты аденокарциномы пищевода в зоне повышенного риска для рака пищевода. Арки Ирана Мед. 2013;16:320-323. [В pubmed]
2. Чжан хм, ГУО МЗ. Значение эпигенетических маркеров рака пищевода. Перед Мед Китай.2010;4:378-384. дои: 10.1007/s11684-010-0230-3. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
3. Джемаль а Брэй Ф-Центр мм, Ferlay J в, Уорд Э, Форман Д. мировой статистики раковых заболеваний. Ка-Рак Джей Клин. 2011;61:69-90. дой: 10.3322/ДВК.20107. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
4. Поль сек, Sirovich Б, Уэлч НД. Заболеваемость аденокарциномой пищевода: мы достигли пика?Рак Epidemiol Биомаркеров Пред. 2010;19:1468-1470. номер doi: 10.1158/1055-9965.ЭПИ-10-0012.[В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
5. Сигел Р Naishadham д, Джемаль А. Рак статистика для Испаноязычных/Латиносов, 2012. Ка-Рак Джей Клин. 2012;62:283-298. дой: 10.3322/ДВК.21149. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
6. Pennathur а Гибсон МК Джобе БА, СД Лукетич. Раком пищевода. Ланцет. 2013;381:400-412. дои: 10.1016/S0140-6736(12)60643-6. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
7. Pennathur а Фаркас а Krasinskas АМ Ferson ПФ, Гудинг мы, Гибсон МК, Schuchert МДж, Landreneau РЖ, Лукетич Джей ди. Эзофагэктомия при раке пищевода Т1: результатов у 100 пациентов и последствия для эндоскопической терапии. Энн Торак Surg. 2009;87:1048-1054. дой: 10.1016/J.athoracsur.2008.12.060. обсуждение 1054-1055. [РМС бесплатно статьи] [в pubmed][перекрестная ссылка]
8. Акаги я, Миясита М, Макино ч, Номура Т Н Хагивара, Такахаши К., чо к Мисима Т Исибаси о Ushijima Т и соавт. Сверхэкспрессия PIK3CA связаны с метастазы лимфатических узлов пищевода, плоскоклеточный рак. Инт Дж Онкол. 2009;34:767-775. дой: 10.3892/ijo_00000202. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
9. Okines а Каннингем д, Чау И., ориентированных на человека РСКФ семьи в гастроэзофагеального рака. Нац Оборотов Клин Онкол. 2011;8:492-503. дои: 10.1038/nrclinonc.2011.45. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
10. Bettstetter М, Berezowska с Келлер г, Вальх а Feuchtinger а добавьте slotta-Huspenina Дж, Фейт М, Drecoll Е Хефлер ч, Лангер р. рецептора Эпидермального фактора роста, фосфатидилинозитол-3-киназы каталитической субъединицы/PTEN, и Крас/НРО/БРАФ в первичной резекции пищевода аденокарциномы: потеря PTEN связан с худшим клиническим исходом. Кхм Журнал Патология.2013;44:829-836. дой: 10.1016/J.humpath.2012.08.005. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
11. Хоу г, З Лу, Лиу М., Лиу ч, Сюэ л. Мутационный анализ Гена PTEN и его последствия в пищевода плоскоклеточный рак. Копать Дис Канд. Техн. Наук 2011;56:1315-1322. дои: 10.1007/s10620-010-1474-0. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
12. Чо у меня, Ким УГ, англ З., Ким д. с., Кан ся, Мнв М, Йи СИ, МП Броннер. Первый доклад дисгерминомы яичников при синдроме Коудена с зародышевой мутацией PTEN и PTEN-10В, связанных с потерей гетерозиготности опухоль. Я Дж Лейдига Журнал Патология. 2008;32:1258-1264. номер doi: 10.1097/ПА.0b013e31816be8b7. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
13. Lugli а Zlobec я, Миноо П Торнилло Л, Terracciano Л, Ясс-младший. Роль митоген-активированный протеин киназы и фосфатидилинозитол-3-киназы/акт пути вниз по течению молекулы фосфорилированных внеклеточной сигнал-регулируемой киназы фосфорилируется и акт при раке толстой кишки - ткани микрочипов подхода. Кхм Журнал Патология. 2006;37:1022-1031. дой: 10.1016/J.humpath.2006.03.002. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
14. Kocieniewski П Lipniacki т. MEK1 и MEK2 дифференцированно контролировать длительность и амплитуда ЭРК каскада ответ. Физ Биол. 2013;10:035006. дой: 10.1088/1478-3975/10/3/035006.[В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
15. Согласно сообщению Чт, Стилман ЛС, длинные ДМ, Кемпф радиоуправляемый Абрамс сл Франклин РА, Bäsecke Дж, Stivala Ф Дония М, Фагоне П и соавт. РАН/Раф/МЕК/erk и PI3K/PTEN/акт/ингибиторы mtor: обоснование и значение для ингибирования этих путей в здоровье человека.Oncotarget. 2011;2:135-164. дой: 10.18632/oncotarget.240. [РМС бесплатно статьи] [в pubmed][перекрестная ссылка]
16. Mebratu г, Tesfaigzi Ю. как ERK1/2 активации механизмов контроля клеточной пролиферации и клеточной смерти: это субклеточная локализация ответа? Клеточного Цикла. 2009;8:1168-1175. дой: 10.4161/чч.8.8.8147. [РМС бесплатно статьи] [в pubmed] [перекрестная ссылка]
17. Santarpia Л, Липпман см, Эль-Наггар АК. Пристреливать Марк-рас-РАФ сигнального пути в раковых терапии. Эксперт Опин Другие Цели. 2012;16:103-119. дой: 10.1517/14728222.2011.645805.[РМС бесплатно статьи] [в pubmed] [перекрестная ссылка]
18. Мартелли утра, Tabellini г, Bressanin д, являются основными принципами в работе с, перейти к Кокко Л, Евангелисти С. новые многочисленные роли ядерной акт. Биохим Biophys Acta По.2012;1823:2168-2178. дой: 10.1016/J.bbamcr.2012.08.017. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
19. Ли ху, Чжан ХС, Лю хм, Ван ХС. КРЕБСА представляет собой нормативно-мишенью для протеинкиназы акт/ПКБ в дифференциации клетки протоков ПЖ в островковых β-клеток, опосредованной фактором роста гепатоцитов. От Biochem Biophys РЭС Коммуна. 2011;404:711-716. дой: 10.1016/J.цкп.2010.12.048. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
20. Дю к Montminy М. КРЕБСА является нормативным мишенью для протеинкиназы акт/ПКБ.Джей Биол Хим. 1998;273:32377-32379. номер doi: 10.1074/jbc по.273.49.32377. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
21. Николсон км, Андерсон НГ. Протеин киназы Б/акт сигнального пути в человеческой злобности.Сотового Сигнала. 2002;14:381-395. дои: 10.1016/S0898-6568(01)00271-6. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
22. Ван ДМ, младший Чао, Чэнь Ш, Куо мл, Йен й, Ян-Йен ВЧ. Гена антиапоптотических мкл-1 до-регулируется фосфатидилинозитол-3-киназы/акт сигнальный путь через транскрипционный фактор, содержащий комплекс КРЕБСА. Моль Клеточной Биол. 1999;19:6195-6206. номер doi: 10.1128/МЦБ.19.9.6195. [РМС бесплатно статьи] [в pubmed] [перекрестная ссылка]
23. Фэн Джей, Tamaskovic Р Ян З, Бразилия ДП, Мерло, а Гесс д, Хеммингс БА. Стабилизация мишеням mdm2 через компании, убиквитинирование опосредуется протеинкиназа Б/акт-зависимого фосфорилирования. Джей Биол Хим. 2004;279:35510-35517. номер doi: 10.1074/jbc по.M404936200.[В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
24. Чжоу ВР, г-Ляо, ся Вт, местного пляжа Б, ли МХ, повесил МК. Локализация цитоплазматических p21Cip1/WAF1 по акт-индуцированного фосфорилирования в ней-2/ной-экспрессирующих клеток.Нац Клеточной Биол. 2001;3:245-252. дои: 10.1038/35060032. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
25. Диль да, Ченг М, Руссель МФ, Шерр СИДЖЕЯ. Гликоген синтаза киназа-3бета регулирует циклин Д1 протеолиза и субклеточной локализации. Гены Дэв. 1998;12:3499-3511. номер doi: 10.1101/гад.12.22.3499. [РМС бесплатно статьи] [в pubmed] [перекрестная ссылка]
26. Грегори мА Ци г, Ханн Ср. Фосфорилирование гликоген-синтазы-киназы с-3 управления с-тус протеолиза и субъядерной локализации. Джей Биол Хим. 2003;278:51606-51612. номер doi: 10.1074/jbc по.M310722200. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
27. Popadic д Савич Е Ramic З Джорджевич в Трайковича в Меденица л., Popadic С. Алоэ-эмодин ингибирует пролиферацию кератиноцитов взрослого человека в пробирке. Компания J Cosmet Sci По. 2012;63:297-302. [В pubmed]
28. Tabolacci с, Оливерио с Лентини в Росси с Джалбиати а Монтесано с, Маттиоли П Провенцано Б, Facchiano Ф Beninati С. Алоэ-эмодин, как антипролиферативное и дифференцирующих агентов на человека U937 клеток монобластный лейкоз. Жизнь ТСМ. 2011;89:812-820. дой: 10.1016/J.ОРС.2011.09.008. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
29. Suboj П Babykutty с Шринивас П Гопала С. Алоэ-эмодин стимулирует в G2/М клеточного цикла ареста и апоптоза через активацию каспазы-6 в человеческой толстой кишки раковые клетки.Фармакология. 2012;89:91-98. номер doi: 10.1159/000335659. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
30. Радович Дж, Максимович-Иванич д Timotijevic г, Popadic с Ramic З Трайкович в miljkovic В Д Stosic-Grujicic с Миятович С. камерного типа зависимой реакции клеток меланомы алоэ эмодин. Еда Чем Toxicol. 2012;50:3181-3189. дой: 10.1016/J.ПКТ.2012.05.047. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
31. Pecere Т, Гаццола МВ, Mucignat с, Паролина с, Старая ФД, Cavaggioni а Бассо г, Диаспро а Salvato Б, Карли М, Палу г. Алоэ-эмодин является новым типом противоопухолевых агентов с избирательной активностью в отношении опухолей нейроэктодермального. Рак Рез. 2000;60:2800-2804. [В pubmed]
32. Лин мл, Лу МК, Чун Ю. г., ли МК, Ван SGNGSH, Ву Сай, Су гл, Чэнь СС. Алоэ-эмодин индуцирует апоптоз в человеческих клетках рака носоглотки через каспаза-8-опосредованной активации митохондриального пути гибели. Рак Летт. 2010;291:46-58. дой: 10.1016/J.canlet.2009.09.016. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
33. Ли хз. Белка участии киназы С В алоэ-эмодин - и эмодин-индуцированного апоптоза при раке легких клетки. Бр От J Pharmacol. 2001;134:1093-1103. дои: 10.1038/СЖ.бдп.0704342.[РМС бесплатно статьи] [в pubmed] [перекрестная ссылка]
34. Куо пл, Лин ТС, Лин ЧЧ. Антипролиферативная активность алоэ-эмодин через р53-зависимый и р21-зависимого пути апоптоза в гепатомы человека линии клеток. Жизнь ТСМ. 2002;71:1879-1892. дои: 10.1016/S0024-3205(02)01900-8. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
35. ГУО Дж, Сяо Б, Чжан ы, Лю Ди, Ляо г, Солнечная в. роста тормозящее действие желудочных раковых клеток с увеличением фазы и активности щелочной фосфатазы репрессий алоэ-эмодин. Рак Биол Термо. 2007;6:85-88. дой: 10.4161/свт.6.1.3553. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
36. Лю к, парк с, л. с, кВт-ли, Лю ч., он Л, звук, НК, Ан ж. с., Боде я, Донг З и соавт. Алоэ-эмодин подавляет рак простаты путем воздействия на комплекс mtor 2. Канцерогенеза. 2012;33:1406-1411. номер doi: 10.1093/carcin/bgs156. [РМС бесплатно статьи] [в pubmed] [перекрестная ссылка]
37. Лу ГД, Шен тю, Чунг Мак, Онг спицы. Важную роль оксидативного стресса и постоянная активация JNK в алоэ-эмодин-опосредованного апоптоза в человеческих клетках гепатомы.Канцерогенеза. 2007;28:1937-1945. номер doi: 10.1093/carcin/bgm143. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
38. Чиу Ю лай ЖВ, ТЦ ся Ян АО, лай Тай, Ву, ПП, М. ТИЦ, да КС, Хо КК, Лу ВЧ, и соавт. Алоэ-эмодин индуцирует гибель клеток по s-фазе арест и каспазы-зависимых путей в человеческом языке плоскоклеточный рак КРН-4 клетки. Противоопухолевые Рез. 2009;29:4503-4511. [В pubmed]
39. Ван ЗПБ, Ван ЯШ, Ян МГН, Ло Дж, Гонконг лы. Возрастные изменения в составе пяти антрахинонов из палматум ринита как количественно (1) Н-ЯМР. Интегрированный Анал.2013;24:329-335. дои: 10.1002/ППШ.2414. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
40. Ди Луксии Б Мандза Н Виво М Галано Е Amoresano а Крешенци Е Pollice а Tudisco Р Infascelli Ф Calabrò в. биохимический и клеточный подход к изучению антипролиферативным и prodifferentiative активность Алоэ древовидного листьев экстракт. Phytother Рез. 2013;27:1819-1828. дои: 10.1002/ПТР.4939. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
41. Альбанезе с, Джонсон Дж, Ватанабе г, Эклунд Н вю г, Арнольда, Pestell РГ. Преобразование p21ras мутантов и C-Эц-2 активировать промотор циклин D1 через различимы регионов. Джей Биол Хим. 1995;270:23589-23597. номер doi: 10.1074/jbc по.270.40.23589. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
42. ГУО Дж, Сяо Б Лю М, Гонг З Ле Ю. борьбе с-тус выражение ассоциируется с Анти-распространение алоэ-эмодин на рак желудка клеток. Рак Инвест. 2008;26:369-374. дои: 10.1080/07357900701788130. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
43. Suboj П Babykutty с Valiyaparambil Гопи доктор, Наир РС, Шринивас П Гопала С. Алоэ эмодин подавляет рак толстой кишки, клеточной миграции/ангиогенеза по downregulating ММП-2/9, RhoB и vegf через снижение ДНК-связывающей активности NF-кв. Евро Дж Фарм. Наук 2012;45:581-591. дой: 10.1016/J.ejps.2011.12.012. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
44. Шимура т. приобретенная радиорезистентность рака и акт/GSK3ß/циклин Д1 сверхэкспрессия цикла. Дж С Рез. 2011;52:539-544. дой: 10.1269/Дж.11098. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
45. Фонарь г, Франк Д. ФАК и wnt сигналинг: встреча двух путей, рака и развития.Противоопухолевые Агенты Мед. Химии. 2011;11:600-606. дой: 10.2174/187152011796817673.[В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
46. Ся П Сюй ху. PI3K/акт/mtor сигнального пути в раковых стволовых клеток: от фундаментальных исследований к клиническому применению. АМ Дж Рака Рез. 2015;5:1602-1609.[РМС бесплатно статьи] [в pubmed]
47. Стилман ЛС Чеппел ч, Абрамс сл Кемпф ру, Лонг Дж, Laidler П Миятович с Максимович-Иванич д Stivala Ф Мазарини МК, и соавт. Роль проекта RAF/МЕК/erk и PI3K/PTEN/акт/мтор путей, контролирующих рост и чувствительность к терапии-последствия для рака и старения. Старение (Олбани) 2011;3:192-222. дой: 10.18632/старения.100296. [РМС бесплатно статьи] [в pubmed][перекрестная ссылка]
48. Shigaki сек, Баба г, Ватанабе М, Мурата а Ишимото Т, Ивацуки М, Iwagami с Nosho К., Баба Х. мутации PIK3CA связаны с благоприятным прогнозом у пациентов с лечебных резецированного пищевода плоскоклеточный рак. Клиник Рак Рез. 2013;19:2451-2459. номер doi: 10.1158/1078-0432.КДД-12-3559. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
49. Робертс ПИДЖЕЙ, дер СИДЖЕЯ. Таргетинг Раф-МЕК-ЭРК митоген-активируемой протеинкиназы каскад для лечения рака. Онкоген. 2007;26:3291-3310. дои: 10.1038/СЖ.ОНК.1210422. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
50. Асеведо-М Дункан, Расселл, С. Патель, Патель р. Алоэ-эмодин регулирует ПКЦ изоферментов, подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в U-373MG клеток глиомы. Инт Immunopharmacol.2004;4:1775-1784. дой: 10.1016/J.intimp.2004.07.012. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
51. Чон Ю, Чжон УК, нам МДж. Апоптоз алоэ-эмодин опосредуется через вниз-регулирование калпаина-2 и убиквитин-протеин лигазы e3a в человеческой гепатомы А-7 клеток. Клетка Биол Инт.2012;36:163-167. дой: 10.1042/CBI20100723. [В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
52. ГУО ДМ, Сяо ВХ, М Лю Чжан с Лю ЦТ, Гонг Ж. Противоопухолевый эффект алоэ-эмодин на рак шейки матки клеток включает Г2/М арест и индукции дифференцировки. Отель Acta Pharmacol Грех. 2007;28:1991-1995. дои: 10.1111/Дж.1745-7254.2007.00707.х. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
53. Лин ГП, ДП Чао, Хуанг СИ, Ван л у СИДЖЕЯ, Цай ФДЖ. Алоэ-эмодин подавил НМДА-индуцированного апоптоза ганглиозных клеток сетчатки через регулирование ЭРК фосфорилирования. Phytother Рез. 2007;21:1007-1014. дои: 10.1002/ПТР.2138. [В Pubmed][Перекрестная Ссылка]
54. Миятович с Максимович-Иванич д Радович Дж, miljkovic в диджей, Harhaji ЖЖ, Вукович о Stosic-Grujicic с Стойкович Mostarica М, Трайкович в. Анти-глиома действие алоэ эмодин: роль ЭРК торможения. Ячейки Мол Жизнь ТСМ. 2005;62:589-598. дои: 10.1007/s00018-005-4425-8.[В Pubmed] [Перекрестная Ссылка]
55. Selvaraj Н, будка Джа, Феррис МВт, создает удивительные современные ТЖ, Hollenhorst ПК. Перестановки рака простаты ЕТС переключение программы миграции клеток экспрессии генов из рас - /ЭРК в PI3K/акт регулирования. Моль Рака. 2014;13:61. номер doi: 10.1186/1476-4598-13-61.[РМС бесплатно статьи] [в pubmed] [перекрестная ссылка]
Яндекс.Метрика

Оставить комментарий

Комментарии: 0