РАК ПО ДАРВИНУ

Одно из самых известных и неприятных свойств раковых клеток заключается в том, что они вырабатывают устойчивость к терапии. Применяемые лекарства могут сколь угодно точно бить именно по раковым клеткам и доставляться аккурат в опухоль — но её устойчивость к препарату всё равно появится. И, как утверждают в Nature Reviews Cancer учёные из Онкоцентра имени Х. Ли Моффита(США), чтобы преодолеть эту вечную устойчивость, человеку нужно в корне поменять свои представления о раке.

 

По мнению исследователей, возникновение устойчивости к лекарствам — это прямое следствие естественного отбора, движущей силы эволюции. Только сила эта проявляется не в лесу и не в море, а в человеческом организме. Авторы статьи сравнивают опухоль с популяцией вида злокачественных клеток, которая живёт в окружении клеток нормальных. Последние создают микроусловия, к которым приходится приспосабливаться раку. При этом условия постоянно меняются: например, после появления опухоли раковым клеткам нужно как-то отвечать на воспаление, которое они провоцируют своей жизнедеятельностью. Химиотерапию можно сравнить с селекцией: подобно тому как человек старается отобрать самые холодоустойчивые сорта пшеницы, в случае с раком он отбирает те клетки, которые устойчивы к лекарству.

Раковые клетки обладают огромным множеством мутаций и, соответственно, вариантами жизненного пути. Если человек применяет лекарство, направленное против конкретной, уникальной особенности раковой клетки, то так он лишь вычистит из популяции эту генетическую особенность, а её место займут другие, не менее исключительные. В пользу такой точки зрения говорит и удивительная приспособляемость опухолей к разным тканям, и способность метастазировать. Но когда исследователи берутся за создание нового лекарства против рака, они исходят из текущих свойств опухоли, и появление устойчивости всякий раз оказывается неприятным сюрпризом.

По мнению авторов работы, биологам и медикам следует исходить из того, что устойчивость появится неизбежно, — и попытаться сыграть на опережение. Опухоль, как и всякая популяция, приспосабливается к текущим условиям, но она не в силах предсказать, как именно будут меняться эти условия. Грубо говоря, от врачей требуется «удивить» опухоль так, чтобы она не смогла прийти в себя, — примерно так, как в своё время «удивились» динозавры перед тем, как вымереть. 

РАК НЕ ПРИГОВОР?

Рак может быть единственной возможностью для клетки победить в эволюционной гонке, если клетка эта оказалась в многоклеточном организме, да к тому же довольно старом.

Нельзя отрицать, что за последние десятилетия в борьбе с раком достигнуты заметные успехи. Но нельзя отрицать и того, что бóльшая их часть заключается в том, что рак просто замедляется, что больной просто дольше живёт, и при этом он вынужден постоянно следить, не проснётся ли болезнь снова.

 

«Окончательное решение онкологического вопроса» между тем всё откладывается и откладывается: каждый год появляется с десяток сообщений о том, что «найдена панацея от рака», но в итоге оказывается, что исследователи просто не справились с собственным оптимизмом.

В связи с этим учёные всё чаще задумываются о главном: правильная ли выбрана стратегия для борьбы с этой болезнью. И всё чаще они приходят к выводу, что концепция рака и борьбы с ним изначально ошибочна — она обеспечивает лишь тактические победы, но в стратегическом плане неизбежно заканчивается проигрышем. Чтобы окончательно победить недуг, нужно иначе взглянуть на него, и одна из самых оригинальных альтернативных концепций злокачественных опухолей предлагает эволюционно-экологический подход. Согласно ей, рак следует рассматривать как самостоятельный организм, на который действуют силы отбора.

Действительно, из-за чего возникает рак? Из-за того, что в наших клетках накапливаются разнообразные мутации. У нас, конечно, есть специальные системы защиты, которые эти мутации исправляют, но мутационный поток со временем не ослабевает, в отличие от молекулярных защитных машин, которые постепенно работают всё хуже. Да даже если бы они и не сбавляли обороты — какие-то мутации всё равно оставались бы, добавлялись бы к предыдущим, и в итоге всё вновь заканчивалось бы опухолью. Но где всё это происходит? В многоклеточном организме. Это и есть та экологическая среда, в которой эволюционирует рак.

Именно наша многоклеточность, как говорит онколог Ярл Брейвик из Университета Осло (Норвегия), и обрекает нас на рак. Хотя наши клетки изначально запрограммированы на сотрудничество, с течением времени естественный отбор начинает благоприятствовать тем мутациям, которые противостоят механизмам, контролирующим целостность и единство тканей.

Собственно, эволюционный конфликт заложен в нас с рождения. У нас есть клетки, которым позволено делиться, сколько влезет, — это предшественники половых клеток. И есть остальные — соматические — клетки, которые не могут делиться по своей воле: они делятся, но по особому расписанию. Специальные гены, которые следят за клеточным циклом и молекулярно-клеточными повреждениями, обеспечивают функционирование клеток как единого целого, как организма. Но со временем соматические клетки стареют и умирают, и преимущество получают те из них, что научились обходить генетические барьеры и способны размножаться сами и без ограничений. Иными словами, противоречие заключается в различии интересов отдельной клетки и организма как единого целого.

Впервые г-н Брейвик обратил внимание на сходство между раком и эволюционными процессами в начале 1990-х. Изучая рак прямой кишки, он предположил, что есть связь между отсутствием ДНК-репарирующих механизмов в клетках и тем, в какой зоне кишки эти клетки находятся. Разные клетки могли приспосабливаться к разным мутагенам, то есть их локальную эволюцию двигали локальные же экологические факторы — соображение, которое потом подтвердилось в опытах других исследователей.

Для наглядности можно использовать сравнение с автогонками. Сначала преимущество будет у тех машин, которые могут встать на ремонт в случае поломки (то есть у клеток с работающими ДНК-репарирующими механизмами). Эти машины способны выиграть, даже если им придётся сделать пару-тройку дополнительных кругов, чтобы нагнать соперников. Но при постоянном и мощном потоке мутагенов будет возрастать вероятность того, что клетка получит смертельную мутацию ещё до того, как придёт её время делиться (а клетки обычно делятся, как мы помним, по расписанию, установленному специальными генами). Это как мина на трассе, по которой несутся машины, и в этом случае преимущество получат те, кто ломится к финишу, ни на что не обращая внимания. То есть тут уже победит та клетка, которая как можно скорее пройдёт через клеточный цикл и оставит потомство, чтобы её не успела «накрыть» однозначно смертельная мутация.

А что нужно для того, чтобы как можно скорее проходить клеточный цикл? Для этого нужно отключить те системы, которые его контролируют, которые работают в интересах организма, а не одной-единственной клетки. То есть получается, что мутация, поражающая ДНК-репарирующие системы, помогает клетке избежать более жёсткой мутации, которая погубит клетку, прежде чем она успеет передать свои гены в следующее поколение. Иными словами, бесконтрольный рост, рак, опухоль — это всё адаптация клетки к натиску мутагенов: ей нужно любой ценой передать свои гены потомству (а это, как ни крути, основной принцип работы живых систем на Земле). Рак — это средство выиграть эволюционную гонку.

Отсюда, кстати, следует любопытный вывод: чем дольше мы живём, тем больше преимуществ получает рак. В стареющем организме накапливается всё больше мутаций, и для клеток становится, так сказать, очевидно, что у них один выход остаться в живых — это опухоль. То есть, борясь с раком, мы тем самым играем в его пользу. Получается, что опухоль — это неизбежный побочный продукт нашей многоклеточности и долгой жизни. Любое лечение, сколь угодно эффективное, лишь подстёгивает эволюционные механизмы, ведущие к раковому перерождению. Ну а в том, что рак всегда побеждает, мы не устаём убеждаться по сей день…

Всё это звучит довольно безнадёжно, однако и сам г-н Брейвик, и его единомышленники предлагают не просто сложить руки перед лицом великого и ужасного рака, а лишь коренным образом сменить парадигму борьбы с ним. Возможно, начинать борьбу с опухолью нужно не с изобретения новых молекулярно-клеточно-биофизических средств, а с экологического анализа больных тканей.

О чём-то похожем ранее говорили исследователи из Онкоцентра имени Х. Ли Моффита (США); правда, они пришли к идее эволюционного подхода к злокачественным опухолям, анализируя их удивительную способность вырабатывать устойчивость к любой медикаментозной терапии. Стоит, однако, сказать, что тот же эволюционный подход может давать и более оптимистичные прогнозы: так, исследователи из Австралийского национального университета и Аризонского государственного университета в Темпе (США) полагают, что способность рака сопротивляться химиотерапии в целом должна скоро иссякнуть — по тем же самым, как ни удивительно, эволюционно-экологическим причинам.

Яндекс.Метрика