Природа против рака
Научная группа из Медицинской школы Калифорнийского университета Сан-Диего впервые экспериментально показала, что клетки иммунной системы способствуют росту метастазов рака молочной железы. Специалистами был предложен способ, позволяющий замедлить этот процесс. Испытания пока проведены на мышах, но учёные надеются, что это открытие поможет создать лекарство, эффективное на поздних стадиях развития опухоли молочной железы у людей. Статья о результатах исследования опубликована в журнале Nature (Wei Tan et al., Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL–RANK signaling).
Один из соавторов этой работы, наш соотечественник, выпускник МГУ им. М. В. Ломоносова, бывший научный сотрудник Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН Сергей Гривенников, рассказал STRF.ru, как проходили исследования:
«Мы пересаживали клетки опухоли молочной железы лабораторным мышам. У части подопытных животных в раковых клетках “выключали” молекулу белка IKK-альфа (Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha). Этот белок является частью сложного белкового комплекса, выполняющего важную функцию контроля работы других белков, и как следствие – регулирует важнейшие клеточные процессы, такие как иммунный ответ, деление клеток и их смерть.
Сравнения с контрольной группой животных показали, что у обычных мышей довольно быстро развиваются метастазы в лёгких, а у их собратьев с “выключенными” молекулами IKK-альфа процесс образования и роста метастазов значительно замедлялся. Исходя из предыдущих исследований, мы знали, что для выполнения своих функций IKK-альфа прежде всего должна быть переведена в активное рабочее состояние различными сигналами, поступающими из соседних клеток. Мы провели детальный поиск конкретных молекул, активирующих IKK-альфа в нашей модели, и в результате нашли молекулу RANKL.
RANKL – хорошо изученный белок. Наибольшее его количество отмечается в костной ткани. В нормальных условиях на протяжении всей нашей жизни этот белок принимает участие в регуляции обмена веществ в костной ткани и способствует правильному росту костей, обеспечивая баланс, – чтобы кости были прочными, но не ломкими. Кроме того, он способен стимулировать рост клеток молочной железы при лактации. Эта молекула также играет ключевую роль в развитии таких заболеваний, как остеопороз и артрит, когда образование белка RANKL в организме выходит из-под контроля. Уже существует лекарство – моноклональные антитела, способные противостоять этому нежелательному эффекту RANKL, то есть подавлять развитие остеопороза у женщин после 50 лет и метастазы в костной ткани у пациентов с раком простаты. RANKL, по-видимому, также обладает важной способностью изменять поведение раковых клеток, делая их более подвижными и заставляя их мигрировать и образовывать новые очаги заболевания, а также увеличивает устойчивость раковых клеток и усиливает процесс их деления и роста вторичной опухоли
Открытием оказалось то, что нам удалось определить, какие клетки производят RANKL, – это иммунные клетки организма – так называемые Т-регуляторные лимфоциты, которые при нормальном функционировании организма призваны охранять нас от развития аутоиммунных заболеваний, таких как множественный склероз, болезнь Крона и других. В нашем эксперименте с раком молочной железы эти Т-лимфоциты играли плохую роль – продуцировали молекулу RANKL, которая связывалась со своим рецептором RANK на поверхности раковых клеток и делала их более способными к метастазированию. В этой работе мы ингибировали (подавляли) синтез RANKL и его рецептора RANK и выяснили, что метастазы опухоли молочной железы в лёгкие тоже ингибируются, – пояснил Сергей. – В то время как специфические ингибиторы функции IKK-альфа, которые можно использовать для лечения людей, ещё не разработаны, мы можем контролировать процесс инактивации (“выключения”) IKK-альфа в раковых клетках, применяя уже созданное лекарство, используемое для подавления работы белка RANKL при заболеваниях костной ткани, но ранее не применявшееся для лечения рака молочной железы. Остаётся невыясненным следующий вопрос: что заставляет наши Т-регуляторные лимфоциты вести себя подобным образом, и ответ, скорее всего, кроется в способности раковых клеток производить специальные белковые факторы, которые заставляют Т-лимфоциты в опухоли продуцировать RANKL».
---------------------
Повышение экспрессии RANKL напрямую ведет к повышению резорбции и потере костной ткани. RANKL продуцируют клетки остеобластического ряда и активированные Т-лимфоциты. Его специфический рецептор — RANK расположен на поверхности мембраны остеокластов, дендритных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Возрастание RANKL и его взаимодействие с RANK приводит к каскадным геномным трансформациям в костно-мозговых предшественниках остеокластов (ОК), превращающихся последовательно в преостеокласты, затем в зрелые активные многоядерные ОК, осуществляющие резорбцию костной ткани. При этом одновременно отмечается торможение апоптоза зрелых ОК. Введение мышам RANKL уже к концу первых суток сопровождается гиперкальциемией, а к концу третьих — заметной потерей костной массы. Эффект RANKL регулируется OPG (остеопротегерин), также являющимся членом суперсемейства TNF. OPG секретируется во многих органах, включая кость, кожу, печень, желудок, кишечник, легкие, почки и плаценту. В костной ткани OPG синтезируется остеобластами. OPG действует как эндогенный растворимый рецептор-ловушка для RANKL.
Результатом взаимодействия OPG-RANKL в костной ткани является блокада дифференцировки ОК из их предшественников и, таким образом, торможение костной резорбции. Большое количество цитокинов, гормонов и лекарственных препаратов могут оказывать стимулирующий или ингибирующий эффект на RANKL или OPG. Например, паратиреоидный гормон (ПТГ), интерлейкин-11 и простагландины могут индуцировать экспрессию RANKL на поверхности незрелых остеобластов. Кроме того, ОК продуцируют аутокринно-паракринные факторы, регулирующие формирование ОК, такие как интерлейкин-6. Глюкокортикоиды и ПТГ повышают синтез RANKL и снижают синтез OPG. Витамин D3 повышает продукцию RANKL, а эстрогены стимулируют синтез OPG. В экспериментах на животных показано, что гиперэкспрессия гена OPG у мышей приводила к увеличению костной массы, остеопетрозу и характеризовалась снижением количества и активности остеокластов, в то время как выключение гена OPG было сопряжено с понижением минеральной плотности кости (МПК), повышением количества ОК, снижением плотности костной ткани и возникновением спонтанных переломов. Эти эксперименты указывают на то, что функция OPG заключается в «выключении» эффектов, стимулируемых RANKL.
Выводы из двух исследований:
1. Метастазы при раке груди стимулируются белком RANKL
2. Сам белок RANKL или его выработка стимулируется:
* Паратиреоидным гормоном (ПТГ)
* Интерлейкином-11
* Простагландинами
* Глюкокортикоидами
* Витамин D3
3. Уменьшают активность белка RANKL:
* Остеопротегерин (который стимулируется эстрогеном)
* Уменьшение всех стимулирующих факторов п.2
Естественные способы сокращения активности и уровня белка RANKL, а значит и уменьшение риска метастазов:
* Высокие уровни содержания в крови кальция и магния, что уменьшает синтез ПТГ
* Уменьшение уровня гормонов стресса - адреналина, норадреналина, которые стимулируют выработку ПТГ
* Уменьшение уровня кортизола, который стимулирует ПТГ и непосредственно RANKL
* Удержание в норме уровней эстрогена и прогестерона, которые стимулируют выработку ПТГ
* Снижение любых воспалений в организме, которые стимулируют и стимулируются Интерлейкином-11.
Подпишитесь на НОВОСТИ и получайте эксклюзивную информацию о самых последних исследованиях по противостоянию раку. Информация доступна только подписчикам.
Оставить комментарий