ПОЧЕМУ ПИТАНИЕ МОЖЕТ ОСТАНАВЛИВАТЬ РАК

Геномная нестабильность является ключевой особенностью развития рака, часто связанные с приобретением мутации онкогенов, генов-супрессоров опухолей, и в генах репарации ДНК[1]. Таким образом, пути репарации ДНК и клеточного цикла, КПП, элементы управления имеют важные последствия для стабильности генома, и попали под пристальное внимание международного сообщества [2]. Дефекты в стабильности генома повысить чувствительность клеток к ДНК-повреждающих агентов и обеспечивают "Ахиллесова пята" для терапии рака[3]. Действительно, существуют многочисленные попытки манипулировать повреждения ДНК, с тем, чтобы селективно индуцировать гибели опухолевых клеток через катастрофической нестабильности генома [4,5]. Различия в ответ на повреждение ДНК между нормальных клеток, раковые клетки часто лежат в основе полезности ДНК-повреждающих агентов в лечении рака. Лучевой терапии и химиотерапевтических препаратов известны функции от повреждений ДНК, индуцированных гибели опухолевых клеток, и в настоящее время прилагаются усилия для повышения чувствительности преодолевая сопротивление этих агентов. Поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) ингибиторов, целевых дефектов в double-strand break repair у женщин с наследственным раком молочной железы [6] проиллюстрировать концепцию селективного "синтетическую летальность". Другие примеры включают ингибиторы apurinic/apyrimidinic эндонуклеазы-1 (APE1), репарации ДНК белка RecA гомолог (RAD51), атаксия-телеангиэктазия мутировал (ATM), и ДНК-зависимой протеинкиназы (DNAPK), некоторые из которых вошли в клинических испытаниях. Чем больше мы узнаем о пути реакции на повреждения ДНК dysregulated в раковых клетках, новые комбинации агентов разрабатываются с повышенной терапевтической эффективностью [7].

Эпигенетическими механизмами влияния на ДНК, повреждения и ремонта пути; читатель, связанные с отзывы в текущий журнал [8-10]. В эукариотических клетках, репарацию повреждений ДНК происходит в контексте хроматина, и теперь ясно, что повреждения ДНК воздействия конкретных аспектов структуры хроматина и хроматина. Посттрансляционные модификации гистонов, гистоновых вариантов, и хроматина-связывающих белков обеспечивают нормативной платформы для управления ДНК шаблон-направленные процессы, в том числе генной транскрипции, ДНК репликации и репарации повреждений ДНК [11,12]. Таких ответов может быть опосредован модификаторов хроматина, участвующих в гистонов и метилирование, ацетилирование и biotinylation [13-15].

Недавно сообщалось, что гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы имеют потенциал, чтобы мешать механизмов репарации ДНК [16]. В недавнем обзоре обобщены способы, с помощью которых HDAC ингибиторы триггера апоптоза, воспользовавшись геномной нестабильности в раковых клетках [14]. В последнем обзоре выделены способы, с помощью которых HDAC ингибиторы привести к снижению митотической прогрессии, дефектов в кинетохоров в сборе, и аберрации в spindle assembly checkpoint управления, что влечет за собой преждевременный выход из митоза. HDAC ингибиторы регулирования структуры хроматина и активации ДНК повреждения КПП пути с участием ATM [17]. Гистон ацетилтрансферазной (HAT) ингибирование также было показано, снижают double-strand break repair [18]. Повреждения сигнализации включает в себя фосфорилирование H2AX(S139) (γH2AX) by ATM/ATR киназ. Это сопровождается хроматина открытие и вовлечение H3/H4 ацетилирования, через головные уборы, такие как Tip60, GCN5 и CBP/p300. Хроматина восстановление после ремонта включает в себя γH2AX дефосфорилирования с помощью фосфатаз PP4 и PP2A и деацетилированию H3/H4 lysines на гда. Дополнительные модификации гистонов, таких как убиквитинирования и sumoylation гистонов также способствуют этому процессу. Детали этого процесса были подробно рассмотрены в другом месте [19] и рассматриваются более подробно в следующем разделе.

Аналогичным образом, ацетилирование негистоновых белков могут влиять динамика хроматина, белка оборот, и повреждения ДНК. Robert et al. [20] недавно показано в дрожжи, истощение класса I и II гда в результате мутации, или через ингибирование HDAC с вальпроевая кислота (VPA), предотвратить повреждение ДНК сигнализации и мешали ДНК перерыв в ремонте. ДНК резекции и рекомбинации белка Sae2 (человеческого C-terminal binding protein взаимодействующих белков, CtIP) был ацетилированный, в результате чего повышается белок оборота и деградации путем аутофагии. Деацетилирование, гда стабилизировалась Sae2, но VPA ингибирует этот процесс [20]. В соответствии с этими наблюдениями, недавнее исследование показало, что класс III HDAC (SIRT6) положительно регулируемых ремонт двунитевые разрывы (др) через деацетилированию CtIP [21].

Исследование стабильности генома и эпигенетика согласуется с механистических исследований по вопросам диеты и питания. На основе эпидемиологических исследований, диета с большим содержанием фруктов и овощей может предложить защиту от развития рака[22-25]. Последние отзывы рассмотрели механизмы пищевые агенты, влияющие на ДНК-метилтрансферазами, HDAC или шляпу ферментов, и микрорнк [26-29]. В контексте повреждения ДНК, фолиевой кислоты/метиловый дефицитной диеты было убедительно показано, что причиной нестабильности генома [30]. Хотя диетическое противоопухолевых соединений модулировать препарата ферментов метаболизма и собирать свободные радикалы, при некоторых условиях они, как было показано, генерации активных форм кислорода (АФК) и вызывают окислительное повреждение ДНК [31,32].

Учитывая эту ситуацию, в настоящем обзоре обобщены последние достижения в нашем понимании гда, участвующих в ответ на повреждение ДНК, и возможные последствия для терапии рака. Таргетинг целостности генома в быстро Велоспорт клеток была центральной особенностью рака therapeutics. Однако, растущая сфера интересов-это пищевые вещества, которые могут вызвать повреждения ДНК с помощью эпигенетических механизмов, включающих измененные HDAC/HAT деятельности.

 

 

Фосфорилирование H2AX и core ацетилирование гистонов содействие в подборе для DSB участки хроматина комплексов SWI2/SNF2 надсемейство [44-46]. Это сопровождается накоплением других PI3K-как членов, посредник DNA Damage checkpoint белков 1 (MDC1) или р53-связывающего белка (53BP1), которые играют ключевую роль в сигнальных др [47]. DSB сигнализации дополнительно усиливается преобразователя киназы контрольной точки, CHK1 и CHK2, который вместе с ATM и ATR, фосфорилируют рака молочной железы 1 (BRCA1), RAD51, р53 и его негативного регулятора, мышиных двойной минуту (Mdm2) [48]. Фосфорилирование р53 приводит к его стабилизации, что вызывает арест клеточного цикла посредством индукции циклин-зависимые киназы ингибитор p21 или в случае тяжелого повреждения ДНК, апоптоза.

Повреждения ДНК, это чувствуется и ремонта машин занято, состоящий из MRE11-RAD50-Nbs1 (MRN) посредник комплексов или RAD51 ферментов [49,50] что Новобранец банкомат на сайт др [51]. Гистон ubiquitylation, через убиквитин лигазы RNF8 и 168, является важным маршрутом для найма дополнительных ремонтных комплексов с участием BRCA1/Abraxas/Rap80 [52,53].

Другие мероприятия включают в себя мобилизацию high-mobility group N1 (HMGN1) белка ATM найма, и гетерохроматиновых белков 1β (HP1β) [54]. В триметилирование гистона Марк, H3K9me3, признается chromodomain регионах HP1 и казеин-киназы 2 (CK2), которые опосредуют удаления белка HP1 [55]. Привлечение и активация банкомат на DSB сайтов влияет на структуры хроматина, установлен механизм защитного действия разработанных KRAB, связанный белок (кап-1), тем самым далее ослабляя структуру хроматина [56]. Ацетилирование гистонов H3K56 диски хроматина сборки после ремонта, и сигналы завершения ремонта [57].

Механизмы, которые восстанавливают архитектуры хроматина после ремонта др привлечь путем дезацетилирования гда [58], proteasomal деградации очагов MDC1 [59,60], и оборот ремонта техники. Хроматина в сборе факторов, в том числе гистоновые шапероны сборки хроматина фактор I (СПП-1) и анти-подавление функции 1(Asf1), играют важную роль в восстановлении структуры хроматина и клеточного цикла после репарации ДНК [57].

Ацетилирования является обратимым процессом, в котором гистоновых и негистоновых белков acetyltransferases передачи радикал ацетил из ацетил-коэнзим а-остатками лизина, и гда снять ацетильных групп. Гда играют важную роль в модуляции доступности хроматина при транскрипции, репликации, рекомбинации и ремонт [61,62]; однако, роль отдельных гда в этих процессах до сих пор неясно.

В настоящее время, 18 гда были идентифицированы в людях, которые делятся на четыре класса: класс I гда (HDAC1, 2, 3 и 8) доля сходство последовательностей с дрожжами RPD3 дезацетилазы, повсеместно выражали, и они локализованы в основном в ядре. Класс II гда (HDAC4, 5, 6, 7, 9 и 10), гомологичные дрожжи Hda1 дезацетилазы, ядерных и цитоплазматических, и только в определенных тканях. Класс II гда подразделяются на два класса IIa (HDAC4, 5, 7 и 9). класс IIb (HDAC6 и 10). Класс III гда представлены сиртуинов (SIRT1, чтобы SIRT7), семья из семи гда обмена гомологии с дрожжами silent information regulator 2 (Sir2). IV класс имеет только один член, HDAC11, который разделяет консервативные остатки с I и II класса гда [63]. Класс I, II, и III гда вызывают повреждения ДНК, гомологичной рекомбинации (HR), и целостность хроматина. Это объясняется ниже и сведены в таблице 1.

Важным субстратом HDAC1 - белка супрессора опухоли р53. Набор HDAC1, MDM2 способствует деградации р53 деацетилированием. Таким образом, HDAC1 уменьшается повреждений ДНК, индуцированных ацетилирования р53, и тормозит индукции р21 и MDM2 [64]. HDAC1 также регулирует ряд других белков, участвующих в ответ на повреждение ДНК, таких как ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) [65], BRCA1 [66], Атм [67], ATR [68], ингибитор роста 1А (ING1a) [69], replication factor C (RFC) [70], apurinic apyrimidinic эндонуклеаза окислительно-восстановительных эффекторных фактор-1 (APE1/Оп.1) [71], и белки, которые способствуют негомологичными end-joining (NHEJ) путем изменения гистонов H3K56 ацетилирования [41].

Miller et al. [41] показали, что HDAC1 и HDAC2 сотрудничать в ответ на повреждение ДНК. В частности, HDAC1 и HDAC2 были набраны на повреждение ДНК сайтов и регулируется в деацетилировании H3K56 и H4K16, требование для репарации ДНК, в частности, путем NHEJ. HDAC2 также регулирует ATR [68], и изменяет гистонов H3K56 статус ацетилирования в ответ на повреждение ДНК. На основе своих выводов, авторы предположили, что HDAC1 и HDAC2 может подавлять транскрипцию в местах повреждений ДНК, тем самым предотвращая транскрипцию от вмешательства ремонтных процессов, а также ремоделирование хроматина в состояние, что способствует NHEJ. Они обнаружили, что класс I/II HDAC ингибиторы, такие как бутират и trichostatin A (TSA), причиненные дефекты повреждения ДНК, включая hyperacetylation из H3K56 и H4K16, и обесценение NHEJ. Кроме того, HDAC1 - и 2-истощенных клеток с повышенной чувствительностью к ДНК-повреждающих агентов и показал устойчивые ДНК-повреждения сигнализации, фенотипов, которые отражают неисправен репарация. Авторы обсудили возможные последствия их выводы для HDAC1 и HDAC2-специфическая терапия [41].

Бхаскара et al. [42,72] показали, что HDAC3 важно для DSB ремонт. HDAC3 связывается с ядерными рецепторами corepressor (NCOR) и глушащий посредника для ретиноевая и тиреоидных рецепторов (SMRT) [73], и считается локус-специфические corepressor, что он принят на работу для промоутеров, для подавления генов, регулируемых ядерных рецепторов гормонов и других факторов транскрипции [74]. Условное удаление продемонстрировали абсолютное требование для сотового жизнеспособности HDAC3 в мышиных эмбриональных фибробластов (MEFs) [72]. Последние MEFs прошли апоптоза, в связи с нарушениями S фазе прогрессирования и формирования др, а не изменены транскрипционной программы. Повреждения ДНК был заблокирован, когда клетки были взяты из клеточного цикла, после сывороточного голодания, предполагая, что HDAC3 действовал во время S-фазы. В другом исследовании [42], HDAC3-null MEFs увеличилось ацетилирование гистонов (H3K9, H3K14, H4K5 и H4K12) в конце S-фазы. Сногсшибательность NCOR1 и SMRT увеличилось ацетилированного H4K5 и вызвало повреждение ДНК, указывая, что HDAC3/NCOR/SMRT ось может иметь критическое значение для поддержания структуры хроматина и геномной стабильности. Кроме того, два исследования связывают HDAC3 технического обслуживания митотического шпинделя в сборе [75,76]. Ishii et al. [75] сообщили о локализации HDAC3, чтобы митотическое веретено, и показал, что HDAC3 нокдаун привело к хромосоме рассогласование, нарушение кинетохоров-микротрубочки привязанности, и митотическое веретено распада. Eot-Улье et al. [76] показали, что HDAC3 нокдаун индуцированной spindle assembly checkpoint активации и sister chromatid диссоциации. Далее, вниз-регулирование HDAC3 имитирует действия ингибитора HDAC suberoylanilide гидроксамовые кислоты (SAHA, см. текущие исследования раздел) в снижении скорости движения вилки репликации и повышение происхождения стрельбы на сайтах репликации, вероятно, из-за изменения хроматина [77].

Среди классов II гда, HDAC4, а в последнее время HDAC6, HDAC9 и HDAC10, вызывают повреждения ДНК, сигнализация, связывания транскрипционных факторов и процессов репарации ДНК [78-80,43]. Kao et al. [78] показали, что HDAC4 ко-локализуется с 53BP1, PI3K-как член с ключевую роль в сигнальных др. HDAC4, содержащих очаги постепенно исчезли в ремонт-в совершенстве клеток, но упорно ремонт дефицитом клеточных линий, предполагая, что разрешение HDAC4 очагов связано с успешной репарации ДНК. Подавление HDAC4 с помощью РНК-интерференции удивительно также пониженные уровни белка 53BP1, расторгло повреждений ДНК, индуцированных G2 задержка, и radiosensitized клеток HeLa. Эти наблюдения показали, что HDAC4 является критическим компонентом повреждения ДНК пути, который действует через 53BP1, и, возможно, вносит свой вклад в поддержание G2 клеточного цикла КПП. Basile et al. [79] показали, что HDAC4 трансфер из цитоплазмы в ядро следующие повреждения ДНК, независимо от активации р53, и становится связанной с промоторы через р53-зависимый механизм. Таким образом, HDAC4 явно замешаны как компонент повреждения ДНК.

Намдар et al. [80] сообщили, что HDAC6 торможение с tubacin или shRNA активировать внутренние пути апоптоза в раковых клетках; это привело к накоплению γH2AX, и выражение роста ареста и повреждения ДНК 153 (GADD153/DDIT3), транскрипционный фактор, upregulated в ответ на клеточный стресс. Tubacin лечение повышенной гибели клеток, индуцированной ингибиторами топоизомеразы II этопозидом и доксорубицин, и пан-ингибитор HDAC Саха, в трансформированных клеток (LNCaP, MCF-7), эффект не наблюдается в нормальных клетках (человеческих клеток-фибробластов крайней плоти). Далее, tubacin увеличилось накопление γH2AX и активированные Chk2. GADD153/DDIT3 индукции укреплялось, когда tubacin была в сочетании с РС. Авторы предположили, что HDAC6-избирательное ингибирование повышает эффективность некоторых противоопухолевых агентов в трансформированных клеток [80].

Недавно, Kotian et al. [43] показали, что истощение HDAC9 или HDAC10 угнетал HR в культуры тканей, на основе гомологии, направленных ремонт анализа. Авторы показали, что HDAC9 и HDAC10 принимали непосредственное участие в HR-процессов, и это было не через косвенные блокирование клеточного цикла. Далее, истощение HDAC9 или HDAC10 в результате повышенной чувствительности к митомицин C [43].

Среди NAD⁺зависимые от класса III гда (сиртуинов), SIRT1, SIRT3 и SIRT6 имеют определенные роли в стабильности генома и ремонт [21,81-84]. SIRT1 играет решающую роль в различных биологических процессах, влияющих на транскрипцию генов, клеточного метаболизма, реакции на стресс, и онкогенез. SIRT1 является надэкспрессироанных в несколько р53-дефицитных опухолевых клеточных линий и переходных нокдаун SIRT1 приводит к усилению апоптоза после повреждения ДНК или окислительного стресса [85]. Кроме того, несколько белков, участвующих в ответ на повреждение ДНК являются deacetylated и инактивируется SIRT1. Эти цели включают р53 [86,87], forkhead box транскрипционный фактор (FoxO) [88,89] nonhomologous end joining (NHEJ) фактор, Ku70 [90], Tip60 [91] гистоновые модификации H3K56 ацетилирования [92], и MRN комплекс по ремонту[93]. Таким образом, эти исследования поддерживают идею, что SIRT1 может выступать в качестве онкогенных белков при надэкспрессироанных в раковых клетках.

SIRT1 также считается, что выступать в качестве опухолевого супрессора в некоторых случаях его роль в deacetylating р53 [94] и Ku70 [90]. CK2 фосфорилирует и активирует SIRT1, и частично защищает клетки организма от ионизирующего излучения-индуцированного апоптоза [95], в то время как Set7/9 methylates SIRT1 и нарушает его связывание р53, приводя к ацетилирования р53 и активации в ответ на повреждение ДНК [96]. Несколько последние отчеты показали важность SIRT1 в усиление репарации ДНК [81-83,97]. Palacios et al. [81] изучали эффект SIRT1 на теломер техническое обслуживание и ремонт ДНК. С помощью SIRT1-дефицитных и gain-of-function мышь моделей, SIRT1 был определен как позитивный регулятор длины теломер in vivoи ослабляется укорочение теломер, связанных со старением. Авторы показали, что SIRT1 взаимодействовали с теломерных повторов in vivo. Кроме того, избыточная экспрессия SIRT1 увеличение ЧСС на протяжении всего генома, в том числе теломеры, centromeres и хромосомных плеч. Эти выводы ссылку SIRT1 теломеры биология и глобальные репарации ДНК, и предоставить новое механистическое понимание известные функции SIRT1 в защиту от повреждений ДНК [81]. Uhl et al. [82] показали, что Вернер геликаза (WRN), который был необходим для SIRT1-опосредованной HR. WRN, в его мутантную форму, вызывает преждевременное старение и рак, и был связан с Rad51-независимый single-strand отжига (SSA) репарация пути. SIRT1 также регулирует другие пути репарации ДНК, звп. base-excision repair (BER) и нуклеотид-excision repair (NER) [83,97,98] через транскрипцию пигментная ксеродерма (XPA, XPC) группы белков [97,98]. Yamamori et al. [83] показали, что SIRT1 играет жизненно важную роль в поддержании геномной целостности deacetylating APE1, которая является важным компонентом BER пути. Выросла ассоциация SIRT1 с APE1 в процессе генотоксический стресс способствовал SIRT1-опосредованной деацетилированию APE1 in vitro и in vivo, тем самым снижая генотоксического оскорбление-стимулированной ацетилирование лизина APE1. Вентилятор и ЛО [97] показали, что SIRT1 играет важную роль в регуляции нер. Таким образом, снижение экспрессии SIRT1 значительно сенсибилизированных клеток к УФ-облучению через взаимодействие с пигментная ксеродерма группе (XPA), основной фактор, необходимый для нер. SIRT1 было показано, deacetylate XPA как in vitro и in vivo [97].

SIRT3 транспортируется из ядра к митохондрии при клеточном стрессе, как и в случае ДНК-повреждающих агентов, и deacetylates гистонов H4K16 [99]. SIRT3 было показано, deacetylate и активации митохондриальных изоцитратдегидрогеназная 2 (Idh2), что приводит к увеличению NADPH и повышенный уровни глутатиона GSH:GSSG, соотношение в митохондриях, тем самым защищая клетки от окислительного стресса-индуцированной гибели клеток. SIRT3 является самым важным игроком в митохондриального глутатиона в антиоксидантной системы защиты [100].

Kaidi et al. [21] показали, что человеческий SIRT6 имеет роль в популяризации ДНК конце-резекция, важный шаг в репарация HR. SIRT6 истощение обесцененные накопления replication protein A (РПА) и одноцепочечной ДНК при повреждении узлов, снижается темп HR, и сенсибилизированных клеток DSB-индуцирующих агентов. Авторы выделили CtIP как SIRT6 взаимодействия партнеров, и показал, что SIRT6-зависимых CtIP деацетилирование способствует DSB резекции. Schwer et al. [101] показали, что SIRT6 удаления причины hyperacetylated гистона H3K9 и H3K56, два хроматина знаки, причастных к регуляции активности генов и структуры хроматина, в различных областях мозга. McCord et al. [102] заметила, что SIRT6 образует комплекс с DNAPK и способствует репарация. Кроме того, роль SIRT6 в геномной стабильности была продемонстрирована в мышиных моделей старения [84].

В совокупности, эти исследования подчеркивают роль несколько гда в ответ на повреждение ДНК и хроматина стабильности. Как следствие, возникает вопрос, как такие события могут быть затронуты ингибиторы HDAC.

HDAC ингибиторы разрабатываются противораковые агенты, а также терапии для не-онкологических расстройств [63,103]. Ингибиторы цинк-зависимых гда принадлежат несколько химических классов, в том числе и гидроксамовые кислоты, циклические пептиды, электрофильного кетоны, жирные кислоты с короткой цепью, и benzamides. Некоторые из этих ингибиторов влияет на взаимодействие гда с белками-партнерами, независимо от активности деацетилазы [63]. Таким образом, ингибитор HDAC механизмы теперь включают конкурентное связывание в активном центре [104] оборот HDAC белка, proteasomal деградации [105], и HDAC белок инактивации путем алкилирования/карбонилирования [106,107]. Эти HDAC регуляторные механизмы не являются взаимоисключающими.

HDAC ингибиторов может вызвать остановку роста neoplastically-трансформированных клеток и активируют апоптоз через один или более путей. Эти события связаны с измененной структуры ацетилирования в гистоновых и негистоновых белков, в том числе ключевых игроков, участвующих в регуляции экспрессии генов апоптоза, клеточного цикла, редокс-сигнализации, митотического деления, репарации ДНК, клеточной миграции, и ангиогенеза[63]. Последующие роли гда в поддержании стабильности генома, как обсуждалось выше, гистоновые hyperacetylation индуцированных HDAC ингибиторов вызывает структурные изменения в хроматине. Это может открыть участки ДНК, которые обычно защищены гетерохроматина, включение ДНК-повреждающих агентов, чтобы получить доступ к предоставляемым шаблона. Главное, что ингибиторы ГДАЦ снижение экспрессии белки репарации ДНК, такие как Ku70 [108], BRCA1 [109], RAD51 [110] и CtIP [20]. Не ясно ли транскрипция выступает посредником ингибитора HDAC действий в этих обстоятельствах [111], и действительно не транскрипционной мишенью HDAC ингибиторы были предложены[112,113]. Таким образом, ингибиторы HDAC имеют потенциал к нескольким сигнализации и ремонт механизмов повреждения ДНК пути к адресности гистонов и негистоновых белков, как показано на рис. 1.

Несколько Фармакологические ингибиторы HDAC, которые проходят клинические испытания в качестве монотерапии или в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми агентами. Два этих HDAC ингибиторы, см. текущие исследования раздел и romidepsin (депсипептидных), были одобрены для лечения кожной Т-клеточной лимфомы [114]. Помимо влияния на транскрипцию генов, накапливаются доказательства того, что ингибиторы HDAC влияние хроматина стабильности, митоз и механизмов репарации ДНК. Например, см. текущие исследования раздел выступает в репликации происхождение [77], downregulates в репарации ДНК Гена Rad52 [115] и подавляет HR ремонт гены, такие как Brca1, Rad51, Chk1, и Bubr1 (checkpoint kinase), через снижение экспрессии транскрипционного фактора E2F1 [16]. Эти эффекты также были зарегистрированы для других HDAC ингибиторы, такие как PCI-24781[110] и VPA [16]. Romidepsin downregulated thioredoxin редуктазы (TrxR), генерируемого рос накопления, и дополненной повреждение ДНК и апоптоз [116]. В HDAC-ингибитора LAQ-824 также срабатывает ROS производства, с повышенным γH2AX и Ku70 ацетилирования [117]. Многие другие ингибиторы HDAC, в том числе АСП, Саха и MS-275, увеличить ацетилирование Ku70 [108] и изменять гены, кодирующие HR компонентов, таких как ATR, Блум синдром ген (BLM), BRCA1, BRCA2и синдром ниймеген 1(NBS1) [109].

Изотиоцианаты

Brassica или крестоцветные овощи являются богатым источником глюкозинолатов [120]. Гидролиз этих глюкозинолатов заводом ферментных myrosinase создает биологически активных изотиоцианаты (ITC) и индолы [121]. Например, ITC прекурсоров сульфорафан (SFN) и фенилэтиловый isothiocyanate (PEITC) находятся на высоких уровнях в брокколи и Кресс-салат, соответственно. Эпигенетические эффекты МРК были связаны с ингибированием активности HDAC и гистоновых hyperacetylation, как сообщили для SFN [122], аллил isothiocyanate (аллил-МТК) [123], бензиловый isothiocyanate (БИО) [124], phenylhexyl isothiocyanate (PHITC) [125], PEITC [126], и другими более длинными цепями изотиоцианаты[118]. В дополнение к изменению HDAC выражение и вызывает ацетилирование гистонов, другие гистоновые метки изменены МРК включают метилирование гистонов [127]. БИО [124] и SFN [128,129] также было показано, что снижение HDAC экспрессии белков в раковых клетках.

Мы знаем из предыдущих исследований, что метил isothiocyanate [130], БИО [131], аллил-ITC и PEITC [132] оказывать генотоксическое воздействие. Например, БИО (10 мкм) увеличение γH2AX и запускается апоптоз в Capan-2 клеток поджелудочной железы [133]. Это вызвало значительное снижение экспрессии и активности HDAC1 и HDAC3, а также NFκB инактивации, в панкреатических раковых клеток, но не нормальных клеток. Интересно, что гиперэкспрессия HDAC1 или HDAC3 эти эффекты блокируются [124].

SFN было показано, вызывает как др и однонитевых разрывов (SSBs) в раковых клетках. Sekine-Suzuki et al. [134] заметил, что 20 мкм SFN срабатывает арест клеточного цикла, индуцированного DSB, и повышенный уровень γH2AX в рак шейки матки (HeLa) клеток. Др, генерируемых SFN были сопоставимы, что срабатывает с 12 гр X-лучи. Эти др ремонтировались, в основном, HR-через Rad51 очагов формирования, а не путем NHEJ [134]. Sestili et al. [135] сообщили, что короткая экспозиция клеток с SFN (10-30 мкм в течение 1-3 ч) срабатывает SSBs в лимфомы Jurkat и клеток HUVEC. Они обнаружили, что повреждение ДНК была причинно связана ROS поколения и истощение GSH [135]. Др также были вызваны в клеточных линий рака толстой кишки SW620 на 10-50 мкм [136] и клеток HCT116 в 15 мкм SFN, в результате устойчивого γH2AX выражение (наши неопубликованные данные). В клетки рака простаты, SFN-индуцированных повреждений ДНК, вовлеченных в Chk2-опосредованного фосфорилирования белка фосфатазы Cdc25C [137].

Недавно мы сообщали, SFN-индуцированной потери HDAC3 и HDAC6 экспрессии белков в зависимости от времени в HCT116 клеток рака толстой кишки, ведущее к ацетилирования гистона H4 и тубулина, соответственно. На 6 ч, SFN было показано для повышения CK2/HDAC3 привязки, ведущих к HDAC3 фосфорилирования и ядерного экспорта 14-3-3 и Pin1 [128]. Как отмечалось ранее, это может повлиять на структуры хроматина и репарации ДНК с HDAC3 является критически важным для целостности хроматина, митотический шпиндель в сборе, и репликации ДНК [72,75,76]. Мы также обнаружили, что гиперэкспрессия HDAC3 или HDAC6 заблокирован SFN-индуцированной ацетилирования соответствующих субстратов [128]. Интересно отметить, что простаты [129] и толстой кишки [138] раковые клетки были более чувствительны к ОЧС по сравнению с нормальными клетками. Clarke et al. [129] показали, дифференциальные эффекты SFN в нормальных клеток предстательной железы по сравнению с гиперпластическими и раковых клеток предстательной железы на основе, по меньшей мере частично, изменен HDAC уровней экспрессии.

Далее, ITC-индуцированного окислительного повреждения ДНК была приписана ROS поколения [139-142], ингибирование теломеразы [143], перекисное окисление липидов [144], и ковалентное связывание белков-мишеней, таких как тубулина [145]. Таким образом, получается, что SFN преимущественно цели раковые клетки более чем нормальные клетки, возможно, через устойчивые повреждения ДНК.

Индол-3-карбинол (I3C) и 3,3'-diindolylmethane (DIM)

Крестоцветные овощи содержат глюкозинолаты, таких как glucoraphanin, предшественник SFN, и glucobrassicin, предшественник индол-3-карбинол (I3C). Последние соединения и его кислота продукты конденсации, такие как 3,3'-diindolylmethane (DIM), были изучены экстенсивно для их рак chemoprotective свойства [146]. I3C было показано, что увеличение ATM сигнализации и фосфорилирование р53, ведущих к индукции р21 и G₁ арест в клетках рака молочной железы [147]. I3C-индуцированной активации ATM-Chk2 в дальнейшем была показана деградация белка фосфатазы Cdc25A [148]. Бхатнагар et al. [149] сообщили, что DIM ингибирует экспрессию HDAC1, HDAC2 и HDAC3 в клеток рака толстой кишки, который был связан с ингибированием survivin. Li et al. [150] показано, что DIM-индуцированной HDAC истощения вовлечены протеасомы-опосредованной HDAC деградации белков. Хотя авторы обнаружили незначительное увеличение ацетилирования генных промоторов, снижению уровня репрессивных гда привязан к р21 и р27 промоутеров совпало с клеточного цикла. Далее, DIM вызвало значительное увеличение γH2AX и релаксация хроматина, с фосфорилирования кап-1 до повреждения ДНК-запускается апоптоз. Интересно, снизилась HDAC выражение появилось 24 ч до повреждения ДНК, сигнализация, предполагая, ингибирование HDAC/убыток как возможный причинный механизм [150].

Другие механизмы, связанные с DIM-индуцированных повреждений ДНК ответ включает активацию BRCA1 при раке молочной и предстательной железы раковые клетки. BRCA1/2 сигнализации, DIM привело к эндоплазматический ретикулум стресса и активации GADD45промоутер [151]. Аналогично, в другом исследовании было показано, что I3C, в сочетании с генистеин, индуцированной GADD экспрессии генов в MCF-7 клеток рака молочной железы и снижение экспрессии ER-α, тем самым, запуская апоптоз [152].

Parthenolide

Parthenolide (PN) является сесквитерпеновый лактон изолированы от Tanacetum parthenium. Это было показано, вызывает арест клеточного цикла, способствуют дифференциации клеток и индуцировать апоптоз [153]. В дополнение к своим другим действиям, PN было установлено, в частности, разрушающим HDAC1 белка, не влияя на другие класс I/II гда. HDAC1 истощения был обнаружен произойти через proteasomal деградации, которая была активирована с помощью ДНК-повреждения-преобразователь ATM [154]. HDAC1 истощение, PN led для убиквитинирования из MDM2, ведущих к активации р53 и устойчивого повреждения ДНК[155].

Anacardic кислоты

В фитохимических, что изменяет повреждения ДНК через Шляпа торможение anacardic кислоты. В anacardic кислота 6-pentadecyl салициловой кислоты (6-PDSA), из орехов кешью оболочки жидкости, является мощным HAT ингибитора. Он подавляет p300 и p300/CBP-связанные HAT деятельности [156]. Кроме того, 6-PDSA было показано, подавляют HAT функция Tip60 и повысить чувствительность раковых клеток к ионизирующему излучению[157]. Интересно, структурный аналог 6-PDSA сообщили уменьшить гистонов H3K56 ацетилирования [158]. Наоборот, в нормальных человеческих дермальных фибробластов, ингибирование шляпу деятельность по 6-PDSA предотвратить УФ-индуцированное увеличение γH2AX, р53, и ацетил-H3 [159], предполагая, что ацетилирование гистонов является предпосылкой для эффективного повреждения ДНК сигнализации в нормальных клетках.

Allium соединений

Чеснок, лук, лук-шалот и другие члены allium семьи содержат интересный и сложный спектр водорастворимых и жирорастворимых сероорганических соединений соединений, некоторые из которых были замешаны как рак химические агенты [160,161]. Аллильные производные от чеснока были в числе первых соединений описал влияние ацетилирования гистонов статус. Меркаптан аллила (AM), диаллил дисульфид (пап), S-allylcysteine (SAC), S-allylmercaptocysteine (SAMC) и аллицин увеличилось ацетилирование гистонов (H3/H4) в раковых клетках человека [123,162-164], подразумевая, гда в качестве возможных целей. AM был наиболее эффективного ингибитора HDAC среди нескольких чеснок, производный от сероорганических соединений соединений и их метаболитов, в том числе SAMC, SAC, диаллилсульфид (DAS), пап, диаллил трисульфид (DATS) и аллил метил сульфид (AMS). Человеческих клеток рака толстой кишки, AM, причиненного гистона H3 hyperacetylation, и облегчается Sp3 и связывания р53 на P21WAF1 промоутер [165].

Недавно, папы и DATS были показаны непосредственно индуцировать повреждения ДНК в раковых клетках [166,167]. В кожных раковых клеток, 25 мкм DATS увеличился уровень γH2AX еще 3 ч и произвел 10-кратное увеличение γH2AX на 24 ч. Кроме того, DATS увеличилось фосфорилирование р53 по 12 ч, и индуцированной экспрессии р21 в 24 ч. Важно отметить, что подобные эффекты были отмечены в раковых клетках, но не в нормальных кератиноцитов [166]. Авторы предположили, что DATS может увеличить уровни АФК и нанести повреждения ДНК. Предварительное исследование показало, что DATS активировал Chk1-Chk2-Cdc25C пути, вызывает арест клеточного цикла в клетки рака простаты [168]. Ling et al.[167] сообщили, что папы индуцированных G₂/M ареста через подобный путь, с Chk1-Cdc25c-циклин B1, и повреждение ДНК сигнальные киназы ATR. Особую роль ацетилирования гистонов на ДНК-повреждения сигнализации не выяснен в этих исследованиях. Однако, ATR сигнального пути, как известно, быть активирован allium соединений, как известно, инициирует фосфорилирование р53-ацетилирования каскад, ведущие к экспрессии р21 [169]. В самом деле, повреждения ДНК-опосредованное фосфорилирование р53 способствует ацетилирования путем увеличения взаимодействия между р53 и шляпы [169]. Ли alliumсоединений влияют механизмов репарации ДНК в дополнение к повреждению ДНК не понятно, так как одно исследование показывает, что папы не влияет, в генах репарации ДНК в микрочипов на основе исследования с использованием раковых клеток [170].

Многочисленные исследования были замешаны ROS, NOS, и перекись водорода (H₂O₂) в действиях папы и DATS, доказательств противораковых мероприятий, заблокированы ROS падальщики, такие как N-ацетил цистеин (NAC) и другие антиоксиданты [166,171-174].

Селена

Селен является важным микроэлементом, как найти неорганических форм в почве, но и к биоаккумуляции в качестве органических форм в таких продуктах, как бразильские орехи и морепродукты. Антиканцерогенные эффекты были отнесены к selenoproteins, а в последнее время к organoselenium метаболитов [175-177]. Селен может быть эффективным химические и противоопухолевого агента в широком спектре опухолей человека, звп. простаты, толстой кишки, мочевого пузыря, легких, печени, яичников, лейкемии [178]. Некоторые формы Селена оказывают эпигенетические эффекты с помощью модификации гистонов. HDAC активность была снижена, и ацетилирование гистонов увеличена, натрия селенит [179], кето-methylselenobutyrate (KMSB), метил селеноцистеин (MSC), и метил selenopyruvate (MSP)[180,181]. Фосфорилирование гистонов также был увеличен на селенометионина (SM) на промоутеров GJB2 (connexin 26) и сыворотке крови глюкокортикоидных киназы гены [182].

Соединения Селена, как сообщается, вызывают повреждение ДНК-опосредованного апоптоза в раковых клетках [183]. Недавно, две работы, описаны механизмы, посредством которых соединения Селена триггера повреждения ДНК, индуцированной клеточной гибели в раковых клетках, но не в нормальных клетках [184,185]. Qi et al. [184] проверил methylseleninic кислоты (MSA, 0-10 мкм), метил селеноцистеин (MSC, 0-500 мкм), селенит натрия (0-20 мкм) в mismatch repair (MMR)-дефицитных HCT116 колоректального рака клеток и MMR-опытный клеток HCT116 с MutL homolog 1 (MLH1) комплементация. Авторы обнаружили, что по сравнению с MMR-дефицитные клетки HCT116, HCT116+hMLH1 клеток были значительно более чувствительны к окислительного повреждения ДНК и γH2AX индукции. Далее, ответ соединений Селена зависит от ATM киназы и ОРУ, и требуется hMLH1-hPMS2. Добавление ингибитора киназы ATM KU55933, антиоксидант NAC, или супероксиддисмутаза имитировать темп, подавил селен-индуцированных эффектов. Авторы предположили, что hMLH1-hPMS2 комплекс чувств и процессов селен-индуцированного окислительного повреждения ДНК и передает сигнал ATM киназы, ведущих к активации G2/M checkpoint и смерть путей [184]. Следовательно, в данном случае, ДНК-ремонт сложных действий, через геномной нестабильности и мутации, чтобы вызвать гибель клеток. Wu et al. [185] показали, что соединения Селена активированный похожие ответы в нормальных клетках MRC5; однако, вместо индукции апоптоза они активированы старение клетки, о чем свидетельствует выражение senescence-associated β-галактозидазы и включение BrdU. Ввиду ингибирования HDAC, как отмечалось ранее для этих соединений, будет интересно исследовать, является ли модификации гистонов играют свою роль в наблюдаемых повреждений ДНК сигнализации. В связи с этим, мы знаем, что MSA и MSC активации ATM [184], который, как известно, контролируют транскрипцию ДНК повреждение генов в ответ на ингибирование HDAC [186]. SM, еще Селена соединение, также снизился клеточной пролиферации и индуцированного клеточного цикла, арестовать счет увеличения GADD34 и GADD153 выражение [187]. Однако, такие эффекты не были замечены в молочных и клетки рака простаты [188]. Selenocystine, питательно доступны selenoamino кислоты, было показано, что они индуцируют ROS, ведущих к формированию разрывов нити ДНК в раковых клетках, но не в нормальных человеческих фибробластов [189]. В самом деле, в нормальных фибробластов клетки, Селена была определена в качестве важного кофактора для различных антиоксидантных ферментов, которые повышают репарации ДНК в клетках [190].

Полифенолы

Полифенолы естественно возникают во многих продуктов и напитков, потребляемых человеком. Перспективные противораковые химические полифенолы относятся те, в зеленый чай, карри, специи, виноград, соя, и ягоды.

(-)-Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)

EGCG, наиболее распространенных полифенольных катехин в зеленом чае, был идентифицирован как антиоксидант in vitro [191], хотя возможно, актуальность данного мероприятия для его противораковые свойства in vivo далеко не создана [29]. EGCG сообщили ингибируют ферменты, участвующие в метилировании ДНК, и впоследствии был идентифицирован как гистоновые модификатор [192-194]. EGCG ингибировал активность HDAC и вырос ацетилирование гистонов в предстательной [192], кожи [193], и клетки рака молочной железы [194]. Pandey et al. [192] показали, что EGCG снижение экспрессии мРНК HDAC1, HDAC2, и HDAC3, ведущих к ре-экспрессии GSTP1 в клетки рака простаты. Li et al.[194] показали, что EGCG повторной активации эстрогеновых рецепторов (ERα) в клетках рака молочной железы, из-за снижения связывания транскрипционного репрессора комплекса РБ/p130-E2F4/5-HDAC1-SUV39H1-DNMT1. Интересно, Choi et al. [195] определены EGCG, как шляпа ингибитор, что подавлено фактор транскрипции p65 (RelA) ацетилирования, таким образом, ингибирование ядерного фактора каппа в (NFκB), интерлейкин 6 (IL6), и нижестоящих генов мишеней. В дополнение к шляпе и HDAC деятельности, EGCG ингибировал белки поликомб group (PcG) белки [196], которые являются ключевыми эпигенетических регуляторов [197]. Лечение кожных раковых клеток с EGCG сниженной экспрессии PcG белков BMI-1 и EZH2, ведущее к глобальному сокращению гистоновых H3K27me3 и снижается выживаемость клеток [196].

Хотя EGCG экспонатов антиоксидантной активности в некоторых in vitro анализы, он может вызывать окислительное повреждение ДНК и генерации внутриклеточных и митохондриальных АФК в клетки рака легких [198]. EGCG лечения срабатывает GADD153 экспрессии генов в сочетании с целекоксиб, через MAPK сигнального [199]. Хотя GADD153 деятельности, как известно, быть смодулировано гда [80,200], не ясно, является ли ингибирование HDAC сыграла свою роль на GADD153 ген активации EGCG. В этой связи стоит отметить, что LBH589, хорошо известный ингибитор HDAC, активирует GADD гены путем увеличения ацетилирование гистонов в соответствующие промоторы [201]. Дополнительные исследования должны быть проведены, чтобы определить, если влияние EGCG на гда способствовать его повреждения ДНК, эффекты. Другой аспект EGCG в этот путь является ингибирование CK2 [202], который является важным ферментом в ответ на повреждение ДНК [55]. Кроме того, катехины чая являются сообщили оказывать ДНК demethylating эффекты in vitro [203,204], и триггер окислительной деструкции клеточных ДНК в присутствии меди Cu(II) ионов [205].

Куркумин

Curcuminoid полифенолы в индийских специй обладают антиоксидантными, противовоспалительными и рак chemoprotective свойства [206-209]. Растет интерес к этим соединениям и их потенциал, чтобы модулировать эпигенетические конечных точек [210-212]. Куркумин, например, ингибирует шляпу деятельность, побуждая протеасомы-зависимой деградации p300 [213] в нескольких раков в концентрации 20 мкм или выше [214-216]. Куркумин также было показано, подавляют HDAC1 и upregulate p21 мРНК и белка в дозо - и время-зависимым образом в клетках гепатомы HepG2 [217]. Другое исследование показало, что куркумин ингибирует экспрессию уровней p300, HDAC1, HDAC3, и HDAC8 белков, репрессированных NFκB и Notch1, снижение пролиферации клеток в лимфоидные клетки раджи [218]. В недавно опубликованном докладе о куркумин также поддержала его HDAC ингибиторных эффектов [219]. Однако куркумин также было установлено, стабилизировать HDAC2 экспрессии белков и повышение активности HDAC в легких, благотворный результат в контексте хронического окислительного стресса [220].

Rowe et al. [221] сообщили, что куркумин, причиненного повреждением ДНК в раковых клетках, связанные с фосфорилированием, повышенная экспрессия, и цитоплазматического удержания белка BRCA1. Эти эффекты не были замечены в нормальных эпителиальных клеток молочной [221]. Кроме того, индукция γH2AX и повреждения ДНК, куркумин, необходимые ATM/Chk1 сигнализации [222]. Куркумин индуцированной экспрессии GADD153 и увеличение АФК-опосредованного апоптоза индукции рака легких в клетки. Лечение GADD45 - и GADD153-siрнк ингибирует индукцию апоптоза в этих клетках [223,224]. Как отмечалось ранее, GADD гены, как известно, быть модифицированы посредством HAT/HDAC баланс [201], а также ATM киназы [186,225].

Куркумин также ингибирует пути репарации ДНК в раковых клетках, как анемия фанкони/BRCA (FA/BRCA) путь [226], или downregulates белки репарации ДНК MGMT (O⁶-methylguanine-ДНК-метилтрансфераза), DNAPK, Ku70, Ku80, и ERCC-1 [227]. Другие исследования показали, что куркумин индуцирует повреждение обоих митохондриальной и ядерной ДНК [228], триггеры ROS поколения [229] и глутатиона (GSH) истощение [230], в результате индукции апоптоза в раковых клетках.

Ресвератрол

Ресвератрол, стильбена, найденные в винограде и вине, был вовлечен в анти-старения и профилактики рака механизмов [231]. Ресвератрол был связан с активации SIRT1 и ацетил-трансферазы, p300 [94,232,233]. Существует дискуссия о том, были ли эти механизмы прямо или косвенно вовлечены в защитные эффекты ресвератрола в vitro и in vivo [234,235]. Недавнее исследование показало, что опухоль подавляющие эффекты ресвератрола в Apc^минмышей были зависимы от SIRT выражение [236]. Ресвератрол может задержать прогрессирование клеточного цикла и апоптоз в нескольких раковых клеточных линий; некоторые из этих эффектов связывают с активностью SIRT1.

Несколько белков, которые играют роль в повреждения ДНК, таких как р53, FoxO, и Ku70, deacetylated и инактивируется SIRT1. В соответствии с этим роль SIRT1, последние данные показывают, что ресвератрол препятствует репарации ДНК в раковых клетках [83,94,237-239]. Исследования Wang et al. [94] с помощью SIRT1 мутантных мышах показали, что ослабленный SIRT1 функции привело к образованию опухолей в р53-null фона, и, что активация SIRT1, ресвератрол снижение онкогенез. Далее, активация SIRT1, ресвератрол негативно регулируется survivin выражение деацетилирование в промоутер survivin Гена[237]. Ресвератрол усиленной ацетилирования р53 и индуцированного апоптоза в раковых клеток простаты путем ингибирования MTA1/NuRD, неотъемлемым компонентом ремоделирования нуклеосом и деацетилазы комплекс [238]. Кроме того, ресвератрол ингибирует оба HR и NHEJ через банкомат-р53, ATM/ATR-Nbs1-зависимых путей, соответственно [239]. Наоборот, активация SIRT1, ресвератрол сообщили стимулировать активность APE1 и привязка к X-ray cross-дополнения-1 (XRCC1) белка, содействует BER путей репарации ДНК [83].

Несколько исследований, поддержка ресвератрол вызывая устойчивые повреждения ДНК через BRCA1 и активации ATM/ATR-Chk1/2-Cdc25C путь в раковых клетках [240-242]. В частности, Тьяги et al. [242] наблюдается только маргинальные эффекты ресвератрола в нормальных человеческих фибробластов крайней плоти. Кроме того, недавнее исследование показало, что ресвератрол, причиненного теломер нестабильности в клетках остеосаркомы[241], что привело к генетической нестабильности, активизации повреждения ДНК и старение клетки.

Появляется все больше доказательств того, что ресвератрол экспонатов "pro-oxidant" деятельность в некоторых обстоятельствах [231]. Ресвератрол катализируемой окислительной деградации ДНК в присутствии ионов переходных металлов, таких как медь [243], генерируемого рос [244,245], и срабатывает ГШ эффлюкса, связанные с транслокацию Bax в митохондрии [246].

Изофлавоны

Изофлавоны сои были замешаны в снижении общей заболеваемости раком молочной железы в странах Азии. Генистеин (4',5,7-trihydroxyisoflavone) является основным изофлавон сои, присутствующие в. Генистеин, как известно, препятствует человеческий рост раковых клеток, опосредованной через генов, контролирующих прогрессию клеточного цикла и апоптоза[247]. Один механизм, который недавно получил значительное внимание эпигенетических модуляция метилирования ДНК и/или хроматина знаков [248]. Генистеин обладает высокой гистоновые модификации активности по сравнению с другими изофлавоны, такие как biochanin и diadzein. Генистеин влияние ацетилирования гистонов и деметилирования, ведущих к активации опухолевых супрессоров, таких как p21, p16, FoxO3a, и гомолог фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) [249]. Генистеин также вызвало андрогенных рецепторов (АР) экспрессирован путем ингибирования HDAC6-Hsp90 ко-шаперона функции в клетки рака простаты [250].

Генистеин активации стресс сигнальных путей, что фосфорилированные р53 и атм, ведущих к индукции р21 и формирование γH2AX [251,252]. Далее, генистеин модулированных циклин-зависимые киназы Cdc2 деятельности за счет белка фосфатазы Cdc25C, тем самым, активизируя атм и вызывая G₂/M ареста в клетках гепатомы [253]. Другие недавние исследования подтвердили аналогичные эффекты в легких и клетки рака простаты [254-256]. В in vivo метаболит генистеин, 5,7,3',4'-tetrahydroxyisoflavone, было показано, акт через ATR киназ сигнализации, чтобы вызвать разрывы ДНК и индуцировать арест клеточного цикла[257]. Генистеин индуцированной GADD45, р53, и p38 в эмбриональные клетки рака [258] и повышенной экспрессии BRCA1 [259] и MDC1 в клетки нейробластомы [260].

Другие сообщили, механизмы генистеин в раковые клетки включают окислительного повреждения ДНК, в результате чего поколение в присутствии меди [261] и ингибирование топоизомеразы II в банкомате-в зависимости от манеры [262]. Интересно, что в незлокачественных MCF-10A груди клеточной линии, генистеин защищены от полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)-индуцированного окислительного повреждения ДНК [263].

Кверцетин

Кверцетин-флавоноид, содержащийся в таких продуктах, как цитрусовые, гречку и лук. Недавно, кверцетин, как было показано, увеличение ацетилирования гистона H3 по обе HAT активации и ингибирования HDAC в лейкоза HL60 клеток. Результат был FasL-зависимого апоптоза и активации внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) и jun N-terminus киназы (JNK) сигнальных путей [264]. Кверцетин также индуцированное фосфорилирование банкомата и H2AX [251]. Несмотря на его противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, низкой концентрации кверцетина индуцированной обширные повреждения ДНК с помощью реакции с Cu(II) в раковых клетках [265]. Это было подтверждено недавно, с доказательствами того, что кверцетин-комплекс меди(II) способствовали расщепления плазмидной ДНК, выпускающее одноместные и двухместные в ДНК рака легких А549 клеток рака [266]. Кроме того, кверцетин ингибирует ДНК-репарации через конкурентное ингибирование DNAPK, ремонт белков, участвующих в NHEJ [267].

Помимо аспектов, рассмотренных выше, гистоновые модификаторы оказывают синергическое действия при сочетании с ионизирующим излучением (ИК) или ДНК-повреждающих наркотики[268-270]. HDAC ингибиторы могут стабилизировать и улучшить γH2AX и вмешиваться в ДНК, ремонт спецтехники в раковых клетках [271]. Из доказательств, приведенных выше, многие пищевые вещества могут влиять на повреждения ДНК и подавляют специфические механизмы ремонта. Главное, модификации гистонов увеличить повреждения ДНК в манере, которая проходит, по существу, неустраненных во многих раковых клетках, но ремонтируется эффективно в нормальных клетках. Некоторые иллюстративные примеры из современной литературе приводятся ниже.

МРК, ингибитор HDAC наркотики, и radiotherapies

Радиочувствительность клеток HeLa, по сообщениям, был усилен SFN предварительной обработки. Предварительная обработка с SFN было обнаружено, ингибируют репарация в облученных клеток, ведущих к апоптозу. Это было связано со снижением экспрессии ремонт белков Rad51 и DNAPK [272]. Авторы показали, что комбинация была также эффективна in vivo [272]. В PC3 клетки рака простаты, перекисного окисления липидов конечного продукта 4-гидроксиноненаль в результате SFN лечения потенцированные противоопухолевый эффекты ингибитора HDAC LBH589. В сочетании SFN+LBH589 лечения индуцированное дефосфорилирование Cdc2 и устойчивые выражения γH2AX [273]. БИО и другие МРК, сенсибилизированных клеток поджелудочной железы к γ-облучения. В частности, BxPC-3 панкреатических раковых клеток, предварительно обработанных с 2,5 мкм БИО в течение 24 ч с последующей выдержкой в 5 гр γ-облучения уменьшил выживания и enhanced G₂/M ареста по сравнению клеток, облученных γ-облучения в одиночку. Арест клеточного цикла было связано с повреждением ДНК, фосфорилирование ATR, Chk2, Cdc25C, и Cdk-1, и индукции р21 [274]. Аналогично, PEITC значительно повышена цитотоксичность в см. текущие исследования раздел-устойчивые линии клеток лейкоза, HL60/LR, препятствуя цитопротекторный антиоксидантные реакции с участием обедненного сотовой ГШ [275].

Anacardic кислота повышает радиочувствительность

Шляпа ингибиторов в anacardic кислоты семьи (см. выше) оказывают антипролиферативное и цитотоксическое воздействие на аденома гипофиза клетки связано с увеличением PARP, sub-G₁ арест и апоптоза. Эти соединения radiosensitized аденома гипофиза клеток путем снижения экспрессии survivin и X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), который, как известно, связаны с клеточной выживаемости и радиорезистентности [276].

Куркумин синергетический эффект с химио - и лучевой терапии

Куркумин было показано, усиливать токсичность циклофосфамида (CTX) в лекарственно-устойчивые клетки лимфомы человека линии НТ/CTX, через ингибирование FA/BRCA пути. Сочетание куркумина и CTX произведенных синергетический эффект и обратный множественной лекарственной устойчивостью. Блокада клеточного цикла и экспрессирован фанкони анемия группа D2 (FANCD2) были замешаны в противоопухолевый механизм куркумин [277]. Аналогично, куркумин вспять множественной лекарственной устойчивости при миеломной клеточной линии MOLP-2/R через ингибирование FA/BRCA, предлагая выгодные результаты при использовании низких доз ДНК сшивающих агентов [278]. В различных человеческих раковых клеток, синергическое ингибирование пролиферации клеток также был замечен за куркумин в сочетании с цисплатином, 5-фторурацилом (5-фу), или целекоксиб, через ингибирование пути репарации ДНК [226,279-281]. Куркумин, сенсибилизированных клеток глиомы клинически используемых химиотерапевтических агентов или радиации, которая коррелирует с ограниченной Bcl-2 и ингибиторов апоптоза (IAP) члены семьи, а также ферментов репарации ДНК MGMT, DNAPK, Ku70, Ku80, и эксцизионной репарации крест-взаимодополняющие-1 (ERCC-1) [227]. Недавно, Lin et al. [282] показали, что куркумин downregulates уровней экспрессии тимидин фосфорилазы (TP), фермент пиримидиновых спасти пути и ERCC1, белков, участвующих в процессе эксцизионной репарации нуклеотидов, которая помогает в преодолении сопротивления платиновый в раковых клетках. Интересно, что куркумин также привести в соответствие с HDAC ингибиторы см. текущие исследования раздел и LBH589, через постоянные истощение Hsp90 клиента белков EGFR, Raf-1, Akt, и survivin [283].

Ресвератрол и пуриновых аналогов

При хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) клеток от пациентов, клинически используемые пуриновых аналогов флударабин или кладрибин вызвала более высокий уровень апоптоза в сочетании с ресвератролом. Апоптоз был связан с наличием цитогенетических аномалий и повышение маркеров повреждения ДНК γH2AX и ATM. Авторы предположили, что ресвератрол может предоставить новый терапевтический подход для КЛЛ из-за приемлемой безопасности, снижения дозы пуриновых аналогов, что приводит к его активации повреждений ДНК, в частности, в раковых клетках, а не в нормальных клетках[284].

Катехины и ингибиторы ЦОГ-2

EGCG, в сочетании с ингибиторами COX-2 enhanced апоптоза путем увеличения экспрессии ДНК damage - inducible GADD153, GADD45Aи CDKN1A (p21/WAF1/CIP1) генов. Синергетический улучшений апоптоза и GADD153 экспрессии Гена человеческого немелкоклеточного рака легких клетки комбинацией EGCG и целекоксиб были опосредованы через активацию MAPK сигнального пути [199].

In vivo исследования, которые демонстрируют функциональную значимость эпигенетические механизмы противоопухолевой эффективности все еще относительно редки. В настоящее время, лучших доказательств того, что питание модулирует эпигенетического статуса и показателей здоровья у млекопитающих исходит из исследований с мышей, несущих агути (Avy) ген [285]. Диетическое метил дефицита фолиевой кислоты, холина и метионина) в животных моделях изменяет печеночной метилированием ДНК и вызывает рак печени в отсутствие канцерогенов [286]. Аналогично, селен-дефицитных диет, как было показано, hypomethylate ДНК в печени и толстой кишки, по сравнению крыс, получавших либо селенита или селенометионина [287]. Очень интересное исследование, высокий уровень стрижки и ухода раца матерей изменены уровни метилирования ДНК в глюкокортикоидного рецептора (GR) Гена промоутера в гиппокампе потомства, ведущих к измененным ацетилирование гистонов и связывание фактора транскрипции (NGFI-A) GR промоутер [288]. Кроме того, было отмечено, что часть этих изменений может быть изменен путем обращения с ингибитор HDAC или донора метильных [289].

Диетическое ингибирование HDAC также перспективное поле для деятельности, какие-нибудь улики для эпигенетических изменений in vivo. Например, polyphenon B, чайный полифенол подготовки, снизился HDAC1 уровнях и с модуляцией экспрессии маркеров инвазии и ангиогенеза в dimethylaminoazobenzene-индуцированного рака печени у крыс [290]. Теофиллин, также присутствующие в чае, был связан с экспрессирован воспалительной реакции путем повышения активности HDAC в эпителиальных клетках и макрофагах у курильщиков и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) у пациентов, ситуация ассоциируется со снижением активности HDAC [291-294]. Примечательно, что механизм произошла в терапевтических концентрациях [294]. Еще один полифенол, кверцетин, ингибирует HDAC1 и ДНК-метил-трансферазы 1 (DNMT1) в канцероген-лечить Хомяков и снижение заболеваемости опухоли и бремя [295].

В ApcMin/+ mouse модель, SFN-содержащие диетические (300 и 600 об / мин в течение 3 недель) был оптимальным для достижения SFN концентрации в тканях, в 3-30 мкм диапазон[296]. В то же животной модели, мы сообщали, что SFN-содержащие диетические подавляется развитие опухоли через увеличение глобального H3/H4 ацетилирование гистонов, с сопутствующим upregulation р21 и Bax экспрессия генов [297]. В другом исследовании, Myzak et al. [298] показали, что пероральное введение 7,5 мкм SFN в расчете на одно животное в сутки в течение 21 дня значительно снижается рост рака предстательной железы (ПК-3) опухолевых ксенотрансплантатов и снижение активности HDAC в ксенотрансплантатов, простаты, и мононуклеарных клеток крови. Наблюдается тенденция к увеличению глобального ацетилирование гистонов в этих тканях. Исследование было проведено на добровольцах, в котором потребление 68 г брокколи капуста привело к значительному ингибированию активности HDAC в мононуклеарных клетках периферической крови-3 ч после приема [298]. Недавно было продемонстрировано, что SFN сильно метаболизируется в мышей, достижения микромолярные концентрации в плазме крови, концентрации в тканях, в диапазоне 0.003 - 0.35 nmole/мг. Таким образом, SFN метаболиты могут играть важную роль в HDAC и ингибирование опухоли [299]. In vivo данные с БИО, другой ITC, ясно показывают, что пероральное введение 12 мкмоль БИО существенно подавляется рост поджелудочной железы (BxPC-3) опухолевых ксенотрансплантатов, и подавления опухоли, что было связано с уменьшенным NF-b, циклин D1, HDAC1, и HDAC3, дополняя наблюдения, сделанные in vitro. Авторы предположили, ингибирование HDAC1/HDAC3, БИО как правдоподобный механизм NF-b инактивации [124]. Другие исследования показали, что МРК могут достичь терапевтической концентрации в сыворотке крови как in vivo [300] и в организме человека [301].

У крыс, лечение с утра и/или пап увеличилось ацетилирования гистонов и вызвал up-регуляции экспрессии р21 в нормальной печени и клетках гепатомы и крысы колоноцитов[163,302,303]. Однако, существуют опасения по поводу высоких концентраций аллил-производные, используемые в этих исследованиях, которые могут быть связаны с токсичностью в различных тканях.

Li et al. [150] при условии прямой in vivo данные о роли пищевых ингибирование HDAC и повреждение ДНК для противораковые эффекты Дим, I3C метаболит. В предыдущих докладах Бхатнагар et al. [149] показали, DIM значительно ингибирует экспрессию HDAC1, HDAC2 и HDAC3 в клеток рака толстой кишки и в APCmin/+ мышей. Li et al. [150] продемонстрированы на примере рака толстой кишки (HT29) ксенотрансплантатов, что DIM downregulates HDAC1 и HDAC2 и это было связано с индукцией γH2AX и экспрессии р21 в ксенотрансплантатов. Важно, что эти эффекты были замечены в нетоксичной концентрации DIM. Внутрь в дозе 250 мг/кг DIM выпустила плазменные концентрации 18 мг/мл в опытах на мышах, что эквивалентно ~77 мкм. Авторы предположили повреждение ДНК как возможный механизм гибель раковых клеток, индуцированных DIM [150].

In vivo исследования пищевых полифенолов показали обнадеживающие результаты на повреждение ДНК и ингибирование опухоли. Тьяги et al. [304] показали, что ресвератрол (50 мг/кг веса тела) лечение тормозится головы и шеи плоскоклеточный рак (FaDu) рост опухоли у бестимусных мышей, и γH2AX и расщепляется каспазой-3 были сильно увеличены в ксенотрансплантатов из ресвератрол-обработанных мышей по сравнению с контрольной группой. Vanhees et al. [305] показали, что пренатальное воздействие, как и кверцетин, генистеин добавки в мышей, индуцированной др и перестроек ДНК в mixed-lineage лейкоз(MLL) ген, особенно в присутствии нарушена репарация ДНК. Toyoizumi et al. [306] сообщили, что сотрудничество администрации изофлавоны и NaNO₂ причиной повреждения ДНК в мышь желудка через образование свободных радикалов. Amin et al. [307] заметила, что EGCG, в сочетании с лютеолин, увеличение апоптоза в области головы и шеи и рака легких xenografted опухолей у мышей nude, возможно, ATM-зависимого Ser(15) фосфорилирование р53 в результате повреждения ДНК.

Фармакологические ингибиторы HDAC также показали обещание, действуя in vivo отдельно или в сочетании с лучевой терапии и химиотерапии. См. текущие исследования раздел, как единый агент, было показано, что они индуцируют др, связанные с подавление репарации ДНК Гена Rad52, таким образом предотвращая мозга, метастазирование тройного негативного рака молочной железы [115]. В мышиных метастатической нейробластомы модели, см. текущие исследования раздел был найден эффективным, возможно, путем модуляции репарации ДНК фермент, Ku-86 [308]. Лечение LBH589, другой ингибитор HDAC, привело к резкому снижению роста опухоли в толстой кишке (HCT116) рак модели. Анализ остаточной опухоли показало, что ингибитор HDAC лечение повышенной ацетилирование гистонов, γH2AX накопления и апоптоза. Лечение без очевидных вредных воздействий на мышей, только действуя на ксенотрансплантатов [309]. Кроме того, различные ингибиторы HDAC-видимому чувствительности опухоли к ИК in vivoкак показал см. текущие исследования раздел[308,310], MS-275 [311], вальпроевая кислота [312], LBH589 [313], LAQ824 [314],- 9 [315] и PCI-24781 [316]. Лечение этих HDAC ингибиторы привело к большей задержке опухолевого роста за счет повышения ИК-индуцированной γH2AX в ксенотрансплантатов, предполагая, что ингибиторы HDAC мешать DSB ремонт и/или визуализации ДНК более восприимчивы к ИК-индуцированных повреждений. Однако, есть свидетельства того, что radiosensitization не ограничивается только раковые клетки, но также происходит и у здоровых нормальных клеток. См. текущие исследования раздел, MS-275, натрия-бутират и вальпроевая кислота процедуры, как было показано, увеличение радиочувствительности и уменьшить репарация мощности в нормальных клетках, что ведет к потенциальному генотоксические эффекты ингибитора HDAC лечения [317].

В дополнение к растущему списку исследований in vivoсуществует более 300 клинических испытаний ингибиторы HDAC, испытания либо в одиночку, либо в сочетании с лучевой, химиотерапии и/или молекулярной терапии. В частности, некоторые из человеческих испытаний с см. текущие исследования раздел и вальпроевой кислоты в сочетании с лучевой оценке воздействия на ДНК-повреждения и ремонт факторы http://clinicaltrials.gov/ .. В то время как in vitro модели имеют внес огромный вклад в наше механистическое понимание эпигенетических сети и ее регулирования, остается нехватка доклинических и клинических данных для большинства пищевых соединений. До тех пор, пока эта ситуация не будет устранена, необходимо проявлять осторожность при интерпретации и экстраполяции значение действующего свидетельства в литературе. Текущие клинические испытания движемся в правильном направлении, как, например, в оценке брокколи капуста и брокколи экстракт для регулирования эпигенетические метки при раке молочной и предстательной железы. В дополнение к тестированию для эпигенетических биомаркеров в крови и биопсии опухоли, повреждения ДНК маркеров (например, γH2AX) могут быть проанализированы образцы опухоли и прилегающей нормальной ткани, чтобы дать представление на повреждения ДНК. Мониторинг уровень γH2AX в пациента циркулирующих опухолевых клеток [318], PBMCs, или образцы волос могут оказаться полезными в клинических условиях [319,320]. Исследования в (нормального) человека добровольцев, безусловно, может выиграть от таких неинвазивных методик. Однако, важно отметить, что опухолевые клетки также имеют генетические изменения, которые влияют на реакции на повреждение ДНК, которые отличаются от нормальной репликации клеток. Примечательно, что нормальные клетки, как правило, отвечают поверхностным образом, чтобы "правильных" ответов на повреждение ДНК после того, как агент тестирования был удален.

Геномная нестабильность предоставляет средства для избирательного направления раковых клеток более чем нормальные клетки, через эпигенетические игроков важную роль в репарации ДНК. Активный наем и де-набор шапка и ферментов HDAC и привязка их партнеры в местах повреждений ДНК производит локализованных очагов открытого хроматина, увеличение генотоксического эффективности агенты, такие как УФ -, ИК -, и химиотерапевтических агентов. Литература поддерживает роль несколько гда в геном наблюдения, и ингибиторы HDAC, как представляется, способствуют гибель раковых клеток путем усиления повреждения ДНК и ингибирование репарации ДНК. Среди различных раковых химические агенты, рассматриваемые в настоящем документе, многие вызывают изменение конформации хроматина, нарушают внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс, и дерегуляции белки репарации ДНК. Таким образом, эти соединения могут активировать повреждения ДНК с определенной эффективности в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками, как показано на рис. 3. In vivoтерапевтическая эффективность этих соединений, рассмотренных здесь и в других местах[29], показывает, что эффективные концентрации достижимы и модулировать повреждения ДНК и исправления ответов в опухоли. Диетическое соединений с плейотропные эффекты в раковые клетки также вероятные последствия повреждения ДНК и ремонта через другие эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и микрорнк. Лучшее понимание этих различных эпигенетических механизмов, можно надеяться, обеспечить более рациональную основу для сочетания отдельных пищевых веществ и стандартной лучевой или химиотерапии подходы, тем самым повышая эффективность в клинических условиях.

53BP1: р53-связывающего белка; 5-FU: 5-фторурацил; 6-PDSA: 6-pentadecyl салициловой кислоты; аллил-ITC: аллил isothiocyanate; AM: меркаптан аллила; AMS: аллил метил сульфид; APE1: apurinic/apyrimidinic эндонуклеазы-1; APE1/Ref-1: apurinic apyrimidinic эндонуклеаза редокс-effector-фактор-1; Asf1: анти-подавление функции 1; банкомат: атаксия-телеангиэктазия мутировал; ATR: банкомат-и Rad3-related; ATX: банкомат, связанной киназы; BER: base-эксцизионной репарации; БИО: бензиловый isothiocyanate; BLM: Блум синдром Гена; BRCA1: рак молочной железы 1; BRCA2: рак молочной железы 2; САF1: хроматина в сборе фактор I; CHK1/CHK2: КПП kinase1/2; CK2: казеин-киназы 2; CLL: хронический лимфолейкоз; CtIP: c-terminal binding protein взаимодействующих белков; CTX: циклофосфамид; пап: диаллил дисульфид; DAS: диаллилсульфид; DATS: диаллил трисульфид; DIM: 3,3'-diindolyl метана; DMBA: 7: 12-dimethylbenz[a]антрацен; DNAPK: ДНК-зависимой протеинкиназы; DSB: double-strand break; EGCG: (-)-эпигаллокатехин-3-галлат; ЭРК: внеклеточной сигнал-регулируемой киназы; FA/BRCA: анемия фанкони/BRCA пути; FANCD2: фанкони анемия группа D2; FoxO: forkhead box O; GADD153: рост ареста и повреждения ДНК 153; GADD45: рост ареста и повреждения ДНК, 45; ГШ: глутатион; H₂O₂: водорода пероксид; HAT: гистонов ацетил трансферазы; HDAC: гистондеацетилазы; HMGN1: high-mobility group N1; HP1β: гетерохроматиновых белков 1β; HR: гомологичная рекомбинация; I3C: индол-3-карбинол; IAP: ингибитор апоптоза; Idh2: изоцитратдегидрогеназная 2; IL6: интерлейкин 6; ING1a: ингибитор роста 1А; ИК: ионизирующее облучение; ITC: isothiocyanate; JNK: jun N-terminus киназы; кап-1: KRAB, связанные белка; KMSB: кето-methylselenobutyrate; Ku70: nonhomologous end joining (NHEJ) фактор; LBH589: panobinostat; MCL1: индуцированная пролиферация лейкоз дифференцировки клеток белка; MDC1: посредник DNA Damage checkpoint белков-1; Mdm2: мышиные двойной минут; MEFs: мышиных эмбриональных фибробластов; MGMT: O⁶-methylguanine-ДНК-метил-трансферазы; MLH1: MutL homolog 1; ОПО: несоответствие ремонта; MRE11: мейотической рекомбинации 11; MRN: MRE11-RAD50-Nbs1 комплекса; сум: methylseleninic кислоты; MSC: метил селеноцистеин; MSP: метил selenopyruvate; НАК: N-ацетил-цистеин; NADPH: никотинамидадениндинуклеотидфосфат; Нбс: синдром ниймеген; NCOR: ядерный рецептор corepressor; NER: нуклеотидной эксцизионной репарации; NFκB: ядерный фактор каппа B; NHEJ: негомологичными конце-присоединение; PARP: поли(ADP-рибоза)полимеразы; PcG: белки поликомб группы белка; PCNA: ядерный антиген пролиферирующих клеток; PEITC: фенилэтиловый isothiocyanate; PHITC: phenylhexyl isothiocyanate; PI3K: фосфатидилинозитол-3 киназы; PN: parthenolide; PTEN: гомолог фосфатазы и гомолога тензина; RAD51: репарации ДНК белка RecA гомолог; RelA: Р65 фактора транскрипции; RFC: replication factor C; RNF8/168: безымянный палец E3 убиквитин-протеин лигазы; ROS: активные формы кислорода; РПА: replication protein A; SAC: S-allylcysteine; SAHA: suberoylanilide гидроксамовые кислоты; SAMC: S-allylmercaptocysteine; SFN: сульфорафан; Sir2: silent information regulator 2; SIRT: sirtuin; SM: селенометионин; SMRT: глушащий посредника для ретиноевая и тиреоидных рецепторов; SSA: single-strand отжига; SSB: single-strand break; SWI2/SNF2: Выключатель/сахарозы NonFermentable; Tip60: TAT-interacting protein 60; TP: тимидин фосфорилазы; TrxR: thioredoxin редуктазы; VPA: вальпроевая кислота; WRN: Вернер геликаза; XIAP: X-linked inhibitor of apoptosis protein; XPA: пигментная ксеродерма группы; XPC: пигментная ксеродерма группы C; XRCC1 (X-ray кросс-дополнения-1; γH2AX: фосфорилированного гистона H2AX.

Авторы заявляют, что они не имеют конкурирующие интересы.

PR написал первый черновик статьи. Эх, росы и RHD редактировал и подготовил рукопись. Все авторы читали и одобрили окончательную рукопись.

Эта работа была поддержана грантами CA90890, CA65525, CA122906, CA122959, CA80176 от национальных институтов здоровья, и Центр Грант P30 ES00210 из Национального института гигиены окружающей среды наук.

1. Хайнен CD, Schmutte C, Fishel R: Ремонт ДНК и онкогенез: уроки наследственных раковых синдромов.

   Cancer Biol Ther 2002, 1:477-485. 

2. Cazaux C: Генетическая нестабильность как фактор онкогенеза.

   Бык Рак 2010, 97:1241-1251. 

3. Барби да, Хан, туалет, умывальник, Pellman DS: Дестабилизация генома рака. В Рак: принципы и практика онкологии. 8-е издание. Под редакцией DeVita VT, Лоуренс TS, Rosenberg SA. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia; 2008, С. 35-51. 

4. Mangerich, Bürkle: Как убить опухолевые клетки, а также ингибиторов поли(ADP-рибозилирования и я.

   Int J Cancer 2011, 128:251-265. 

5. Rassool FV, Tomkinson AE: Таргетинг аномальные DNA double strand break repair в рак.

   Сотовый Моль Life Sci 2010, 67:3699-3710. 

6. Господа CJ, Ashworth: Таргетная терапия рака с использованием ингибиторы PARP.

   Curr Opin Pharmacol 2008, 8:363-369. 

7. Пламмер R: Перспектива на трубопроводе препараты разрабатываются с модуляцией повреждений ДНК в качестве мишени.

   Clin Cancer Res 2010, 16:4527-4531. 

8. Putiri Эл, Робертсон KD: Эпигенетические механизмы и стабильности генома.

   Clin Epigenet 2010, 2:299-314. 

9. Purrucker JC, Mahlknecht U: Таргетинг эпигенома: влияние эпигенетических стратегий лечения на геномной стабильности в здоровых клетках человека.

   Clin Epigenet 2010, 1:45-54. 

10. Лихтенштейн А.В.: Рак: эволюционные, генетические и эпигенетические аспекты.

    Clin Epigenet 2010, 1:85-100. 

11. Chi-P, CD-Allis, Wang GG: Ковалентные модификации гистонов--miswritten, неправильно истолковал и неправильно вычеркнутых в опухолей человека.

    Nat Rev Cancer 2010, 10:457-469. 

12. Чжу Q, Вани AA: Модификации гистонов: важнейшими элементами урон ответ хроматина и реставрации.

    J Клеток Растений 2010, 223:283-288. 

13. Vaissière T, Герцег-Z: Гистон код в кросс-говорить во время повреждения ДНК сигнализации.

    Cell Res 2010, 20:113-115. 

14. Eot-Улье G, Fulcrand G, Magnaghi-Jaulin L, Jaulin C: Ингибиторы гистондеацетилазы и геномной нестабильности.

    Cancer Lett 2009, 274:169-176. 

15. Kothapalli N, Sarath G, Земплени J: Biotinylation из K12 в гистоне H4-снижается в ответ на DNA double-strand breaks в человеческой JAr choriocarcinoma клеток.

    J Nutr 2005, 135:2337-2342. 

16. Kachhap SK, Rosmus N, Коллис SJ, Kortenhorst MS, Виссинг MD, Hedayati М, et al..:Экспрессирован гомологичной рекомбинации генов репарации ДНК путем ингибирования HDAC предстательной железы опосредован через транскрипционный фактор E2F1.

    PLoS One 2010, 5:e11208. 

17. Чан Э, Цой JD, Парк MA, Jeong G, Cho H, JS Lee: Банкомат модулирует транскрипцию в ответ гистондеацетилазы ингибирование, как часть его повреждения ДНК.

    Exp Mol Med 2010, 42:195-204. 

18. Ogiwara H, Ui, Otsuka, Satoh Ч, Yokomi Я, Nakajima S, Ясуи, Yokota J, Еще T:Ацетилирование гистонов, CBP и p300 на double-strand break сайты облегчает SWI/SNF ремоделирование хроматина и найма негомологичными конце соединения факторов.

    Онкоген 2011, 30:2135-2146. 

19. Россетто D, Трумэн AW, Kron SJ, Côté J: Эпигенетические модификации в double-strand break повреждения ДНК сигнализации и ремонт.

    Clin Cancer Res 2010, 16:4543-4552. 

20. Роберт Т, Vanoli F, Chiolo я, Shubassi г, Бернштейн ка, Ротштейн R, Botrugno OA, et al..:Гда ссылку повреждения ДНК, обработка двунитевые разрывы и аутофагии.

    Природа 2011, 471:74-79. 

21. Kaidi, Weinert BT, Чоудхари C, Джексон SP: Человека SIRT6 способствует ДНК конце резекции через CtIP деацетилирование.

    Наука 2010, 329:1348-1353. 

22. Soerjomataram я, Оомен D, Лемменс V, Oenema, Benetou V, Trichopoulou, Coebergh JW, Barendregt J, de Vries E: Увеличение потребления фруктов и овощей и будущее заболеваемость раком в ряде европейских стран.

    Eur J Cancer 2010, 46:2563-2580. 

23. Миллер PE, Леско см, Мускат JE, Лазарь P, Хартман TJ: Структуры питания и колоректальной аденомы и рака риск: обзор эпидемиологических данных.

    Nutr Cancer 2010, 62:413-424. 

24. Steevens J, Schouten ЖЖ, Goldbohm РА, Ван ден Брандт ПА: Овощи и фрукты, потребление и риск пищевода и желудка подтипов рака в Нидерландах когортное исследование.

    Int J Cancer 2011. 

25. Büchner FL, Буэно-де-Мескита HB, Linseisen J, Boshuizen HC, et al..: Фрукты и овощи, потребление и риск гистологических подтипов рака легких в Европейское Проспективное исследование рака и питания (EPIC).

    Рак Вызывает Контроль 2010, 21:357-371. 

26. Rajendran P, Williams DE, Ho E, Dashwood RH: Обмен веществ-ключ к гистондеацетилазы торможения.

    Crit Rev Biochem Mol Biol 2011, 46:181-199. 

27. Meeran см, Ахмед, Tollefsbol: Эпигенетические целей биологически активных пищевых компонентов для профилактики рака и терапии.

    Clin Эпигенетика 2010, 1:101-116. 

28. Huang J, Плесс C, Gerhäuser C: Проведение химиопрофилактики рака путем воздействия на эпигенома.

    Curr Drug Targets 2010. 

29. Связать, Balaguer F, Goel: Проведение химиопрофилактики рака посредством диетического полифенолы: перспективная роль эпигенетики.

    Biochem Pharmacol 2010, 80:1771-1792. 

30. Pogribny IP, Basnakian AG, Миллер BJ, Лопатина Н.Г., Пуарье LA, Джеймс SJ: Перерывы в геномной ДНК в пределах Гена p53 связанные с гипометилирование в печень фолиевой кислоты/метиловый-дефицитных крыс.

    Cancer Res 1995, 55:1894-1901. 

31. Bonnesen C, Эгглстон IM, Hayes JD: Пищевые индолы и изотиоцианаты, которые создаются из крестоцветных овощей может как стимулировать апоптоз и обеспечат защиту против повреждения ДНК в толстой кишке человека клеточных линий.

    Cancer Res 2001, 61:6120-6130. 

32. Antosiewicz J, Ziolkowski W, Kar S, Powolny А.А., Singh SV: Роль реактивных интермедиатов кислорода в клеточных реакций на пищевые рака химические агенты.

    Planta Med 2008, 74:1570-1579. 

33. Jeggo ПА: ДНК поломки и ремонт.

    Adv Жене 1998, 38:185-218. 

34. Rogakou EP, Pilch DR, ЧОО ах, Иванова В.С., Боннер WM: ДНК, двухцепочечные разрывы индуцировать фосфорилирование гистона H2AX на серин 139.

    J Biol Chem 1998, 273:5858-5868. 

35. Rogakou EP, Boon C, Редон C, Боннер WM: Megabase домены хроматина, участвующих в DNA double-strand breaks in vivo.

    J Cell Biol 1999, 146:905-916. 

36. Бирма S, Чэнь ВР, Мерфи М, Kurimasa A, DJ Chen: Атм фосфорилирует гистон H2AX в ответ на ДНК равной влезает.

    J Biol Chem 2001, 276:42462-42467. 

37. Прихода IM, Chen J: Гистона H2AX фосфорилирован в АТР-зависимой манере в ответ на replicational стресс.

    J Biol Chem 2001, 276:47759-47762. 

38. Тамбурини BA, Тайлер JK: Локализованные ацетилирование гистонов и деацетилирование вызваны гомологичной рекомбинации пути двухцепочечной ДНК ремонта.

    Mol Cell Biol 2005, 25:4903-4913. 

39. Ямамото T, Horikoshi М: Роман субстратная специфичность гистонов ацетилтрансферазной активности ВИЧ-1 Tat интерактивные белка Tip60.

    J Biol Chem 1997, 272:30595-30598. 

40. Кимура, Horikoshi М: Tip60 acetylates шесть lysines определенного класса в коровых гистонов in vitro.

    Гены Клетки 1998, 3:789-800. 

41. Миллер км, Tjeertes СП, Coates J, Legube G, Polo SE, Бриттон S, Джексон SP: Человека HDAC1 и HDAC2 функции в ДНК-повреждения реагирования в целях содействия ДНК nonhomologous end-joining.

    Nat Struct Mol Biol 2010, 17:1144-1151. 

42. Бхаскара S, Кнутсон SK Jiang G, Чандрасекаран МБ, Уилсон AJ, Чжэн S, et al..: HDAC3 необходим для поддержания структуры хроматина и стабильности генома.

    Раковые Клетки 2010, 18:436-447. 

43. Kotian S, Liyanarachchi S, Zelent, Парвин JD: Histone deacetylases 9 и 10 необходимы для гомологичной рекомбинации.

    J Biol Chem 2011, 286:7722-7726. 

44. Shen X, Mizuguchi G, Hamiche A, Wu C: В ремоделирование хроматина комплекса, участвующие в транскрипции и ДНК обработки.

    Природа 2000, 406:541-544. 

45. Krogan NJ, Keogh MC, Датта N, Савва C, Райан OW, Ding H, et al..: В Snf2 семьи Атфазы комплекса, необходимые для подбора гистонов Н2А вариант Htz1.

    Mol Cell 2003, 12:1565-1576. 

46. Krogan NJ, Baetz K, Keogh MC, Датта N, Савва C, et al..: Регулирование стабильности хромосом в гистонов Н2А вариант Htz1, Swr1 ремоделирование хроматина комплекс, и гистонов ацетилтрансферазной NuA4.

    Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:13513-13518. 

47. Павел TT, Rogakou EP, Yamazaki V, Kirchgessner CU, Геллерт М., Боннер WM:Решающую роль гистона H2AX в наем ремонт факторы ядерного очагов после повреждения ДНК.

    Curr Биол 2000, 10:886-895. 

48. Петрини JH: Клеточной сигнализации.

    Трогательный ответ на повреждение. Наука 2007, 316:1138-1139. 

49. Эссерс J, Houtsmuller AB, Ван Veelen L, Paulusma C, Nigg AL, Pastink, Vermeulen W, H HoeijmakersJ, Kanaar R: Ядерная динамика RAD52 группы гомологичной рекомбинации белков в ответ на повреждение ДНК.

    Embo J 2002, 21:2030-2037. 

50. Ю DS, Сонода E, Такеда S, Хуан CL, Пеллегрини L, Blundell TL, Venkitaraman AR:Динамический контроль Rad51 рекомбиназы путем самостоятельного объединения и взаимодействия с BRCA2.

    Mol Cell 2003, 12:1029-1041. 

51. Lee JH, Полл TT: Банкомат активации ДНК двунитевые разрывы через Mre11-Rad50-Nbs1 комплекса.

    Наука 2005, 308:551-554. 

52. Sobhian B, Шао G, Lilli DR, Culhane AC, Моро, ла, Xia B, Ливингстон DM, Гринберг РА:RAP80 цели BRCA1 конкретных убиквитин структур на повреждение ДНК сайтов.

    Наука 2007, 316:1198-1202. 

53. Wang B, Мацуока S, Ballif БА Чжан D, Smogorzewska, Гайги SP, человек, которого SJ:Абраксас и RAP80 образуют BRCA1 белкового комплекса, необходимые для повреждения ДНК.

    Наука 2007, 316:1194-1198. 

54. Аюб N, Jeyasekharan объявлений, Bernal JA, Venkitaraman AR: HP1-бета-способствует мобилизации хроматина изменения, которые инициируют повреждения ДНК.

    Природа 2008, 453:682-686. 

55. Sun Y, Jiang X, Xu Y, Ayrapetov МК, Моро, ла, Whetstine JR, Цена BD: Метилирование гистона H3 ссылки обнаружение повреждений ДНК для активации опухолевого супрессора Tip60.

    Nat Cell Biol 2009, 11:1376-1382. 

56. Ziv Y, Bielopolski D, Galanty Y, Lukas C, Taya Y, Шульц DC, Лукас Дж., Беккер-Jensen S, Бартек J, Шило Y: Хроматина релаксации в ответ на DNA double-strand breaks модулируется роман ATM - и кап-1 зависимого пути.

    Nat Cell Biol 2006, 8:870-876. 

57. Чэнь куб. см, Карсон JJ, Feser J, Тамбурини B, Zabaronick S, задерживаться J, Тайлер JK: Ацетилированный лизин 56 на гистоне H3 диски хроматина сборки после ремонта и сигналы для завершения ремонта.

    Сотовый 2008, 134:231-243. 

58. Utley РТ, Lacoste N, Jobin-Robitaille O, Allard S, Côté J: Регулирование NuA4 гистонов ацетилтрансферазной активности в транскрипции и репарации ДНК путем фосфорилирования гистона H4.

    Mol Cell Biol 2005, 25:8179-8190. 

59. Аюб N, Раджендра E, Su X, Jeyasekharan объявлений, Mahen R, Venkitaraman AR:Карбоксильная конечной Brca2 ссылки на разборки Rad51 комплексов митотического запись.

    Curr Биол 2009, 19:1075-1085. 

60. Ши W, Ma Z, Willers ч, Ахтар K, Scott SP, Zhang J, Пауэлл S: Разборка MDC1 очагов контролируется с помощью убиквитин-протеасомной-зависимой деградации.

    J Biol Chem 2008, 283:31608-31616. 

61. Gallinari P, Di Marco S, Джонс P, Pallaoro М, Steinkuhler C: Гда, деацетилирование и генной транскрипции: от молекулярной биологии к cancer therapeutics.

    Cell Res 2007, 17:195-211. 

62. Goodarzi АА, в полдень, Jeggo ПА: Влияние гетерохроматина на репарация.

    Biochem Soc Транс 2009, 37:569-576. 

63. Марки ПА, Сюй WS: Ингибиторы гистондеацетилазы: потенциал в терапии рака.

    J Cell Biochem 2009, 107:600-608. 

64. Ито, Кавагути Y, лай CH, Ковач JJ, Higashimoto Y, Appella E, Яо TP: MDM2-HDAC1-опосредованной деацетилированию р53 необходим для его деградации.

    EMBO J 2002, 21:6236-6245. 

65. Milutinovic S, Чжуан Q, Szyf М: Ядерный антиген пролиферирующих клеток ассоциируется с гистондеацетилазы деятельности, интегрируя репликации ДНК и модификации хроматина.

    J Biol Chem 2002, 277:20974-20978. 

66. Yarden RI, Броды LC: BRCA1 взаимодействует с компонентами гистондеацетилазы комплекса.

    Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:4983-4988. 

67. Ким GD, Чой YH, Dimtchev, Джонг SJ, Dritschilo, Юнга, М: Зондирования ионизирующего излучения-индуцированных повреждений ДНК в банкомате через взаимодействие с гистондеацетилазы.

    J Biol Chem 1999, 274:31127-31130. 

68. Д-р Шмидт, Шрайбер SL: Молекулярная связь между ATR и двух компонентов ремоделирования нуклеосом и deacetylating комплекс, HDAC2 и CHD4.

    Биохимия 1999, 38:14711-14717. 

69. Виейра D, Loewith R, Скотт М, Bonnefin P, Boisvert FM, Cheema P, Pastyryeva S, et al..:Человека ING1 белков дифференцированно регулировать ацетилирование гистонов.

    J Biol Chem 2002, 277:29832-29839. 

70. Андерсон LA, Perkins ND: Большая субъединица replication factor C взаимодействует с гистондеацетилазы, HDAC1.

    J Biol Chem 2002, 277:29550-29554. 

71. Bhakat KK, Mantha АК, Митра S: Транскрипционных регуляторных функций млекопитающих AP-эндонуклеаза (APE1/Ref-1), неотъемлемой многофункциональный белок.

    Antioxid Редокс-Сигнала 2009, 11:621-638. 

72. Бхаскара S, Chyla BJ, Amann JM, Кнутсон SK, Cortez D, Терраса ZW, Хиберт SW:Удаление гистондеацетилазы 3 показывает критические роли в S-фазе прогрессирования и повреждения ДНК управления.

    Mol Cell 2008, 30:61-72. 

73. Codina, любить JD, Li Y, Лазар мА, Neuhaus D, Швабе JW: Структурное понимание взаимодействия и активации гистондеацетилазы 3 ядерных рецепторов corepressors.

    Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:6009-6014. 

74. Джонс PL, Ши YB: N-CoR-HDAC corepressor комплексы: роль в транскрипционной регуляции ядерных гормональных рецепторов.

    Curr Top Микробиология Immunol 2003, 274:237-268. 

75. Исии S, Kurasawa Y, Wong J., Yu-Lee-LY: Гистондеацетилазы 3 локализует в митотического веретена и требуется для кинетохоров-микротрубочки вложений.

    Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:4179-4184. 

76. Eot-Улье G, Fulcrand G, Watanabe Y, Magnaghi-Jaulin L, Jaulin C: Гистондеацетилазы 3 требуется для центромерных H3K4 деацетилирование и когезии сестринских хроматид.

    Гены Dev 2008, 22:2639-2644. 

77. Conti C, Leo E, Эйхлер GS, Sordet O, Мартин мм, вентилятор, Aladjem ми, Pommier Y:Ингибирование гистондеацетилазы в раковых клетках замедляет репликацию вилки, активирует спящие корни, и индуцирует повреждения ДНК.

    Cancer Res 2010, 70:4470-4480. 

78. Као GD, McKenna РГ, Гюнтер мг, Muschel RJ, Лазар мА, Йен TJ: Гистондеацетилазы 4 взаимодействует с 53BP1 посредничать повреждения ДНК.

    J Cell Biol 2003, 160:1017-1027. 

79. Basile V, Мантовани R, Imbriano C: Повреждения ДНК, способствует гистондеацетилазы 4 ядерной локализации и пресечению G2/M промоутеров, через p53, C-терминал lysines.

    J Biol Chem 2006, 281:2347-2357. 

80. Намдар М, Перес G, НПО Л, марок ПА: Избирательное ингибирование гистондеацетилазы 6 (HDAC6) индуцирует повреждение ДНК и чувствительным трансформированных клеток к противоопухолевым агентам.

    Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107:20003-20008. 

81. Паласиос JA, Herranz D, де Бонис мл, Веласко S, Серрано М, Бласко MA: SIRT1 способствует теломер обслуживания и увеличивает глобальной гомологической рекомбинации.

    J Cell Biol 2010, 191:1299-1313. 

82. Угл М, Csernok, Айдын S, Kreienberg R, Wiesmüller L, Gatz SA: Роль SIRT1 в гомологичной рекомбинации.

    Репарации ДНК 2010, 9:383-393. 

83. Yamamori T, DeRicco Дж., Накви, Хоффман ТП, Mattagajasingh я, Kasuno K, Юнг SB, Kim CS, Ирани K: SIRT1 deacetylates APE1 и регулирует клеточное эксцизионной репарации.

    Нуклеиновые Кислоты Res 2010, 38:832-845. 

84. Теннен RI, Чуа KF: Хроматина, регуляции генома и техническое обслуживание млекопитающих SIRT6.

    Trends Biochem Sci 2011, 36:39-46. 

85. Ford J, Цзян М, Милнер J: Рак-специфические функции SIRT1 включить человеческих эпителиальных раковых клеток, роста и выживания.

    Cancer Res 2005, 65:10457-10463. 

86. Luo J, Николаев Ай, Имаи S, Чэнь D, Су F, Шило, Guarente L, Gu W: Отрицательный контроль р53 по Sir2alpha способствует выживаемость клеток в условиях стресса.

    Сотовый 2001, 107:137-148. 

87. Вазири ч, Dessain SK, Ng Eaton E, Имаи SI, Фрай РА, Пандита ТЗ, Guarente L, Weinberg RA: hSIR2(SIRT1) функционирует как NAD-зависимых р53 дезацетилазы.

    Сотовый 2001, 107:149-159. 

88. Brunet, Суини LB, Sturgill JF, Чуа KF, Грир PL, Lin Y, Tran H, et al..: Стресс-зависимой регуляции транскрипционных факторов FOXO в деацетилазы SIRT1.

    Наука 2004, 303:2011-2015. 

89. Мотта MC, Divecha N, Лемье М, Камель C, Чэнь D, Gu W, Bultsma Y, McBurney М, Guarente Л: Млекопитающих SIRT1 подавляет факторы транскрипции forkhead.

    Сотовый 2004, 116:551-563. 

90. Джонг J, Juhn K, Lee H, Ким SH, мин ЧД, Lee км, чо MH, Парк GH, KH ли: SIRT1 способствует репарации ДНК деятельности и деацетилированию Ku70.

    Exp Mol Med 2007, 39:8-13. 

91. Wang J, Chen J: SIRT1 регулирует autoacetylation и гистоновых ацетилтрансферазной активности TIP60.

    J Biol Chem 2010, 285:11458-11464. 

92. Юань J, Pu M, Zhang Z, Лу Z: Гистон H3-K56 ацетилирования важно для геномной стабильности в млекопитающих.

    Клеточный Цикл 2009, 8:1747-1753. 

93. Юань Z, Zhang X, Сенгупта N, переулок WS, Сето E: SIRT1 регулирует функцию синдром ниймеген белка.

    Mol Cell 2007, 27:149-162. 

94. Wang RH, Сенгупта K, Li, C, Ким HS, Л Cao, Сяо C, et al..: С нарушениями зрения повреждения ДНК, нестабильность генома и онкогенез в SIRT1 мутантных мышей.

    Раковые Клетки 2008, 14:312-323. 

95. Кан H, Юнг JW, Ким МК, Chung JH: CK2-регулятор SIRT1 субстрат-связывающей способностью, дезацетилазы активности и клеточного ответа на ДНК-повреждений.

    PLoS One 2009, 4:e6611. 

96. Лю X, Wang D, Чжао Y, Tu, B, Чжэн Z, Wang L, Wang H, Gu W, Roeder RG, Zhu WG:Метилтрансферазы Set7/9 р53 регулирует деятельность во взаимодействии с Sirtuin 1 (SIRT1).

    Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108:1925-1923. 

97. Вентилятор W, Luo J: SIRT1 регулирует УФ-индуцированной репарации ДНК через deacetylating XPA.

    Mol Cell 2010, 39:247-258. 

98. Ming М, Ши CR, ГУО X, Li X, Солтани K, Han ж, он YY: Постановление мирового генома эксцизионной репарации нуклеотидов с помощью SIRT1 через пигментная ксеродерма C.

    Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107:22623-22628. 

99. Scher МБ, Вакеро, Reinberg D: SirT3 является ядерной NAD+-зависимых гистондеацетилазы, что translocates митохондрий при клеточном стрессе.

    Гены Dev 2007, 21:920-928. 

100. Someya ы, Ю ж, Hallows туалет, умывальник, Xu J, Vann JM, Leeuwenburgh C, Tanokura М, Denu JM, Пролла TA: Sirt3 опосредует снижение окислительного повреждения и профилактики возрастной потери слуха под ограничение калорийности питания.

     Сотовый 2010, 143:802-812. 

101. Schwer B, Шумахер B, Ломбард дБ, Сяо C, гастроли МВ, Гао J, Schneider JI, чай ч, Бронсон РТ, Tsai LH, Дэн CX, Alt FW: Нейронные sirtuin 6 (Sirt6) абляции ослабление соматического роста и приводит к ожирению.

     Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107:21790-21794. 

102. Маккорд РА, Michishita E, Hong T, Берберский E, боксер LD, г R, et al..: SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимой протеинкиназы на хроматина для DNA double-strand break repair.

     Старение 2009, 1:109-121. 

103. Казанцев AG, Томпсон Л.М.: Терапевтическое применение ингибиторы гистондеацетилазы для расстройства центральной нервной системы.

     Nat Rev Drug Discov 2008, 7:854-868. 

104. Sekhavat, солнце JM, дави JR: Конкурентное ингибирование активности гистондеацетилазы trichostatin и бутират.

     Biochem Cell Biol 2007, 85:751-758. 

105. Кремер ой, Zhu P, Ostendorff HP, Golebiewski М, Tiefenbach J, Петерс мА, Брилл B, Groner B, Баха я, Heinzel T, Göttlicher М: В ингибитор гистондеацетилазы вальпроевая кислота селективно индуцирует proteasomal деградации HDAC2.

     EMBO J 2003, 22:3411-3420. 

106. Дойл K, Fitzpatrick FA: Редокс-сигнализации, алкилирования (карбонилирование) сохраняется цистеина инактивирует класс я histone deacetylases 1, 2, и 3 и противодействует их транскрипционный репрессор функции.

     J Biol Chem 2010, 285:17417-17424. 

107. Caito S, Rajendrasozhan S, S Cook, Chung S, Яо, Н, Фридман А.Э., Брукс PS, Рахман I:SIRT1 является редокс-чувствительных дезацетилазы, что это пост-трансляционно модифицированных окислители и карбонильного стресса.

     FASEB J 2010, 24:3145-3159. 

108. Чэнь CS, Wang YC, Ян HC, Хуан PH, Kulp SK, Ян куб. см, Lu YS, Matsuyama S, Чен СУ, Чэнь CS: Ингибиторы гистондеацетилазы сенсибилизировать клетки рака простаты агентов, которые производят DNA double-strand breaks ориентируясь Ku70 ацетилирования.

     Cancer Res 2007, 67:5318-5327. 

109. Zhang Y, Карр T, Dimtchev, Заер N, Dritschilo, Юнга, М: Ослабляется репарацию повреждений ДНК, trichostatin через BRCA1 подавления.

     Radiat Res 2007, 168:115-124. 

110. Adimoolam S, Sirisawad М, Chen J, Тиманн P, Ford JM, Багги JJ: Ингибитор HDAC PCI-24781 уменьшается экспрессии RAD51 и тормозит гомологичной рекомбинации.

     Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104:19482-19487. 

111. Сюй WS, Parmigiani RB, марки ПА: Ингибиторы гистондеацетилазы: молекулярные механизмы действия.

     Онкоген 2007, 26:5541-5552. 

112. Johnstone RW, Licht JD: Ингибиторы гистондеацетилазы в терапии рака: это транскрипция основная цель?

     Раковые Клетки 2003, 4:13-18. 

113. Таддеи, Roche D', Bickmore WA, Almouzni G: Эффекты ингибиторы гистондеацетилазы на гетерохроматина: последствия для противоопухолевой терапии?

     EMBO Рэп 2005, 6:520-524. 

114. Zain J, Kaminetzky D, O'Connor OA: Развивающиеся роли эпигенетических методов лечения кожной Т-клеточной лимфомы.

     Expert Rev Hematol 2010, 3:187-203. 

115. Palmieri D, Lockman PR, Томас ФК, Хуа-E, сельдь J, Hargrave E, Джонсон М, et al..: См. текущие исследования раздел ингибирует мозга метастатической колонизации в модели тройной негативный рак молочной железы и вызывает DNA double-strand breaks.

     Clin Cancer Res 2009, 15:6148-6157. 

116. Chen G, Li, Zhao М, Гао Y, Чжоу T, Xu Y Du Z, Zhang X, Yu X: Протеомный анализ белков-мишеней определяет ответственность за депсипептидных чувствительность опухолевых клеток.

     J Res Proteome 2008, 7:2733-2742. 

117. Rosato RR, Almenara JA, Maggio SC, се S, Atadja P, Dent P, Grant S: Роль ингибитора гистондеацетилазы-индуцированная активными формами кислорода и повреждение ДНК в LAQ-824/флударабин противолейкозных взаимодействий.

     Mol Cancer Ther 2008, 7:3285-3297. 

118. Dashwood RH, Myzak MC, Ho E: Пищевые ингибиторы HDAC: время переосмыслить слабых лигандов в проведение химиопрофилактики рака?

     Канцерогенез 2006, 27:344-349. 

119. Dashwood RH, Ho E: Пищевые ингибиторы гистондеацетилазы: от клетки мышей к человеку.

     Семин Рака Биол 2007, 17:363-369. 

120. Higdon СП, Delage B, Williams DE, Dashwood RH: Крестоцветные овощи и человека риск развития рака: эпидемиологические данные и механистической основе.

     Pharmacol Res 2007, 55:224-236. 

121. Hayes JD, Келлехер MO, Эгглстон IM: Рак химические действия фитохимических веществ, полученных из глюкозинолатов.

     Eur J Nutr 2008, 47:73-88. 

122. Myzak MC, Karplus PA Chung FL, Dashwood RH: Новый механизм chemoprotection по сульфорафан: ингибирование гистондеацетилазы.

     Cancer Res 2004, 64:5767-5774. 

123. Lea мА, Рэндольф VM, Lee JE, desBordes C: Индукции ацетилирования гистонов в мышь erythroleukemia клеток некоторых сероорганических соединений соединений, в том числе аллил isothiocyanate.

     Int J Cancer 2001, 92:784-789. 

124. Batra S, Саху RP, Kandala PK, Шривастава SK: Бензиловый isothiocyanate-опосредованное ингибирование деацетилазы гистонов приводит к NF-kappaB поворот в человеческой клетки карциномы поджелудочной железы.

     Mol Cancer Ther 2010, 9:1596-1608. 

125. Ma X, Клык Y, Beklemisheva, Dai Вт, Фэн J, Ахмед T, D Лю, Чао JW: Phenylhexyl isothiocyanate тормозит histone deacetylases и переделывает chromatins индуцировать рост ареста в человеческих лейкозных клеток.

     Int J Oncol 2006, 28:1287-1293. 

126. Wang LG, Лю XM, Клык Y, дай W, Chiao FB, Пуччио GM, Фэн J, D Лю, Чао JW: Де-репрессий p21 промоутер в клетки рака простаты с помощью isothiocyanate через ингибирование гда и c-Myc.

     Int J Oncol 2008, 33:375-380. 

127. Meeran см, Patel SN, Tollefsbol: Сульфорафан причины эпигенетическое подавление экспрессии hTERT в человеческих клеточных линий рака молочной железы.

     PLoS One 2010, 5:e11457. 

128. Rajendran P, Delage B, Dashwood WM, Ю TW, патронов B, Williams DE, Ho E, Dashwood RH: Гистондеацетилазы оборота и восстановления в сульфорафан-обработанных клеток рака толстой кишки: конкурирующие действия 14-3-3 и Pin1 в HDAC3/SMRT corepressor диссоциации комплекса/сборка.

     Мол Рак 2011, 10:68. 

129. Кларк JD, Hsu, Ю Z, Dashwood RH, Ho E: Дифференциальные эффекты сульфорафан на histone deacetylases, арест клеточного цикла и апоптоз в нормальных клеток предстательной железы по сравнению с гиперпластическими и раковых клеток предстательной железы.

     Моль Nutr Food Res 2011. 

130. Kassie F, Laky B, Nobis E, Kundi М, Knasmüller S: Генотоксические эффекты метиловых isothiocyanate.

     Mutat Res 2001, 490:1-9. 

131. Kassie F, Бассейн-Zobel B, Parzefall W, Knasmüller S: Генотоксические эффекты бензиловый isothiocyanate, природные химические агента.

     Мутагенез 1999, 14:595-604. 

132. Kassie F, Knasmüller S: Генотоксические эффекты аллильного isothiocyanate (AITC) и фенилэтиловый isothiocyanate (PEITC).

     Хим-Биол Взаимодействовать 2000, 127:163-180. 

133. Чжан R, Loganathan S, Хамфрис я, Шривастава SK: Бензиловый isothiocyanate-индуцированных повреждений ДНК вызывает G2/M клеточного цикла и апоптоз в человеческих панкреатических раковых клеток.

     J Nutr 2006, 136:2728-2734. 

134. Sekine-Судзуки Д, Ю Д, Kubota N, Okayasu R, Anzai K: Сульфорафан индуцирует двунитевых разрывов ДНК в основном восстановлены путем гомологичной рекомбинации путь в человеческих раковых клеток.

     Biochem Biophys Res Commun 2008, 377:341-345. 

135. Sestili P, Паолилло М, Ленци М, Коломбо E, Vallorani L, Casadei L, Мартинелли C, Fimognari C: Сульфорафан индуцирует разрывами одноцепочечной ДНК в культивируемых клетках человека.

     Mutat Res 2010, 689:65-73. 

136. Andelová Ч, Рудольф E, Cervinka М: In vitro антипролиферативный эффекты сульфорафан на человека клеточной линии рака толстой кишки SW620.

     Acta Medica (Градец Кралове) 2007, 50:171-176. 

137. Singh SV, Герман-Antosiewicz, Сингх AV, Лью KL, Шривастава SK, Kamath R, коричневый KD, Zhang L, Baskaran R: Сульфорафан-индуцированной G2/M фазе клеточного цикла включает в себя киназы контрольной точки 2-опосредованного фосфорилирования клеточных циклов деления 25C.

     J Biol Chem 2004, 279:25813-25822. 

138. Цзэн ч, Трухильо, Мойер MP, Botnen JH: Длительное сульфорафан лечение активизирует выживания сигнализации в nontumorigenic NCM460 клеток толстой кишки, но апоптотических сигнальных путей в опухолевой толстой кишки HCT116 клеток.

     Nutr Cancer 2011, 63:248-255. 

139. Сяо D, Powolny АА, Antosiewicz J, Hahm ER, Bommareddy, Zeng Y, Десаи D, Амин S, Герман-Antosiewicz, Singh SV: Клеточные реакции противораковые химические агента D, L-сульфорафан в человеческие клетки рака простаты инициируются митохондриальных активных форм кислорода.

     Pharm Res 2009, 26:1729-1738. 

140. Сяо D, Powolny АА, Моура МБ, Келли EE, Bommareddy, Ким SH, Hahm ER, Normolle D, Van Houten B, Singh SV: Фенилэтиловый isothiocyanate ингибирует окислительное фосфорилирование, чтобы вызвать активные формы кислорода-опосредованной смерти человека клетки рака простаты.

     J Biol Chem 2010, 285:26558-26569. 

141. Powolny А.А., Singh SV: Дифференциальная реакция нормальная (PrEC) и человеческих раковых клеток предстательной железы (ПК-3) фенилэтиловый isothiocyanate-опосредованных изменений в экспрессии генов антиоксидантной защиты.

     Pharm Res 2010, 27:2766-2775. 

142. Лю КС, Хуан YT, Wu PP, Ji BC, Ян JS, et al..: Роли АиФ и Endo G в апоптотические эффекты бензиловый isothiocyanate на DU 145 человеческие клетки рака простаты с помощью митохондриального сигнального пути.

     Int J Oncol 2011, 38:787-796. 

143. Луна ли, Kang SH, Ким KC, Ким МО, Чой YH, Ким GY: Сульфорафан снижает жизнеспособности и активности теломеразы в гепатоцеллюлярная карцинома клетки Hep3B через активные формы кислорода-зависимого пути.

     Cancer Lett 2010, 295:260-266. 

144. Sharma R, Шарма, Чаудхари P, Пирс V, Vatsyayan R, Singh SV, Авастхи S, Авастхи YC:Роль перекисного окисления липидов в клеточных реакций на D, L-сульфорафан, перспективные противораковые химические агента.

     Биохимия 2010, 49:3191-3202. 

145. Mi L, Chung FL: Связывание белка с изотиоцианатами: потенциальный механизм индукции апоптоза в человеческих номера небольшие клетки рака легких.

     Nutr Cancer 2008, 60:12-20. 

146. Ахмад, Sakr WA, Рахман км: Противоопухолевые свойства индольные соединения: механизм индукции апоптоза и роль в химиотерапии.

     Curr Drug Targets 2010, 11:652-666. 

147. Заваривать КТ, Aronchik я, Hsu JC, блеск JH, Диксон RB, Bjeldanes LF, Firestone GL:Индол-3-карбинол активирует банкомат сигнальный путь независимого повреждений ДНК для стабилизации р53 и вызывать G1 арест эпителиальных клеток молочной железы человека.

     Int J Cancer 2006, 118:857-868. 

148. Wu Y, Фэн X, Jin Y, Wu Z, Hankey W, Paisie C, Li L, Лю F, Барский Ш., Zhang W, Ganju R, Цзоу X: Новый механизм индол-3-карбинол эффекты на груди канцерогенеза предполагает индукцию Cdc25A деградации.

     Рак Prev Res 2010, 3:818-828. 

149. Бхатнагар N, Li X, Chen Y, Zhou X, Гаррет, SH, ГУО B: 3,3'-diindolylmethane повышает эффективность бутират в профилактике рака толстой кишки с помощью down-регуляции survivin.

     Рак Prev Res 2009, 2:581-589. 

150. Li Y, Li X, ГУО B: Химические агент 3,3'-diindolylmethane избирательно индуцирует proteasomal деградации класс я histone deacetylases.

     Cancer Res 2010, 70:646-654. 

151. Вентилятор S, Менг Q, Auborn K, Картер Т., Розен EM: BRCA1 и BRCA2 в качестве молекулярных мишеней для фитохимические вещества индол-3-карбинол и генистеина в груди и простаты раковых клеток.

     Br J Cancer 2006, 94:407-426. 

152. Auborn кДж, вентилятор ы, Розен EM, Гудвин L, Chandraskaren, Уильямс ДЭ, Чэнь D, Картер TH: Индол-3-карбинол является негативным регулятором эстрогена.

     J Nutr 2003, 133:2470S-2475S. 

153. Pajak B, Gajkowska B, Ореховский: Молекулярные основы parthenolide-зависимых проапоптотических активности в раковых клетках.

     Folia Histochem Cytobiol 2008, 46:129-135. 

154. Гопал YN, Arora TS, Ван Дайк МВт: Parthenolide специально истощает гистондеацетилазы 1 белков и индуцирует гибель клеток через атаксия телеангиэктазия мутировал.

     Chem Biol 2007, 14:813-823. 

155. Гопал YN, Chanchorn E, Ван Дайк МВт: Parthenolide способствует убиквитинирования из MDM2 и р53 активирует клеточные функции.

     Mol Cancer Ther 2009, 8:552-562. 

156. Balasubramanyam K, Swaminathan V, Ranganathan, Кунду ТЗ: Малые молекулы модуляторов гистоновых ацетилтрансферазной p300.

     J Biol Chem 2003, 278:19134-19140. 

157. Sun Y, Jiang X, Chen S, Цена BD: Ингибирование гистоновых ацетилтрансферазной активности на anacardic кислоты стремиться повысить чувствительность опухолевых клеток к ионизирующему излучению.

     FEBS Lett 2006, 580:4353-4356. 

158. Ruotolo R, Тоси F, Vernarecci S, Ballario P, МАИ, Filetici P, Ottonello S: Chemogenomic профилирования сотовой эффекты, связанные с ацетилирования гистона H3 обесценение по хинолина производные соединения.

     Геномика 2010, 96:272-280. 

159. Ким МК, Shin JM Юн HC, Chung JH: Роль p300 гистонов ацетилтрансферазной в УФ-индуцированной модификации гистонов и ММП-1 транскрипцию генов.

     PLoS One 2009, 4:e4864. 

160. Iciek М, Кветень Я, Włodek Л: Биологические свойства чеснока и чеснок, производный от сероорганических соединений соединений.

     Environ Моль Мутаген 2009, 50:247-65. 

161. Ниан ч, Delage B, Ho E, Dashwood RH: Модуляция активности гистондеацетилазы диетическими изотиоцианаты и аллил сульфиды: исследования с сульфорафан и чеснок сероорганических соединений соединений.

     Environ Моль Мутаген 2009, 50:213-221. 

162. Lea мА, Рэндольф VM, Patel М: Увеличение ацетилирования гистонов, индуцированных диаллил дисульфид и структурно-связанных молекул.

     Int J Oncol 1999, 15:347-352. 

163. Lea мА, Рэндольф VM: Индукции ацетилирования гистонов в печени крыс и гепатомы по сероорганических соединений соединений, в том числе диаллил дисульфид.

     Противоопухолевые Res 2001, 21:2841-2845. 

164. Lea мА, Рашид М, Рэндольф VM, Хан F, Шариф, desBordes C: Индукции ацетилирования гистонов и торможение роста мышь erythroleukemia клеток S-allylmercaptocysteine.

     Nutr Cancer 2002, 43:90-102. 

165. Ниан ч, Delage B, Пинто JT, Dashwood RH: Меркаптан аллила, чеснок, производный от сероорганических соединений соединения, тормозит гистондеацетилазы и повышает Sp3 привязки на P21WAF1 промоутер.

     Канцерогенез 2008, 29:1816-1824. 

166. Wang HC, Янг Д.Х., Сье СК, шин LY: Аллил сульфиды подавлять рост клеток рака кожи клеток через индукцию повреждений ДНК опосредованной G2/M ареста и апоптоза.

     J Agric Food Chem 2010, 58:7096-7103. 

167. Линг H, L Wen, Ji XX, Тан YL, он J, Tan H, Xia ч, Чжоу JG, Су Q: Рост ингибирующее действие и Chk1-зависимый сигнальный, участвующих в G2/M ареста на человека клеток рака желудка, индуцированных диаллил дисульфид.

     Braz J Biol Med Res 2010, 43:271-278. 

168. Герман-Antosiewicz, Singh SV: Checkpoint kinase 1 регулирует диаллил трисульфид-индуцированной митотический арест в человеческие клетки рака простаты.

     J Biol Chem 2005, 280:28519-28528. 

169. Ванг ч, Чжао Y, Li L, McNutt мА, Ву L, Lu S, Yu Y, Чжоу Вт, Фэн J, Chai G, Yang Y, Zhu WG:Банкомат - и Rad3-related (ATR) сигнальный путь и фосфорилирования-ацетилирования каскада участвуют в активации р53/p21Waf1/Cip1 в ответ на 5-аза-2'-deoxycytidine лечения.

     J Biol Chem 2008, 283:2564-2574. 

170. Konkimalla VS Wang G, Kaina B, Efferth T: Микрочипов на основе экспрессии генов репарации ДНК не коррелирует с ингибированию роста раковых клеток с помощью натуральных продуктов, полученных из традиционной китайской медицины.

     Рак Геномика Протеомика 2008, 5:79-84. 

171. Yi L, Ji XX, Lin M, Tan H, Тан Y, L Wen, Ма YH, Су Q: Диаллил дисульфид индуцирует апоптоз в лейкоза человека HL-60 клеток через активацию JNK при посредничестве активных форм кислорода.

     Pharmazie 2010, 65:693-698. 

172. Aquilano K, Filomeni G, Baldelli S, Пиччирило S, де Мартино, Rotilio G, Ciriolo-Н:Нейрональной синтазы оксида азота защищает клетки нейробластомы от окислительного стресса при посредничестве чеснок производных.

     J Neurochem 2007, 101:1327-1337. 

173. Lu HF, ГУП CC, Ю ПК, Чэнь SC, Чэнь GW, Chung JG: Диаллил дисульфид (пап) индуцированного апоптоза пройти активность каспазы-3 в человека рак мочевого пузыря Т24 клеток.

     Food Chem Toxicol 2004, 42:1543-1552. 

174. Шрирам Н, Kalayarasan S, Ashokkumar P, Sureshkumar, Sudhandiran G:Диаллилсульфид индуцирует апоптоз в Коло 320 DM человеческих клеток рака толстой кишки: участие каспазы-3, NF-kappaB, и ERK-2.

     Mol Cell Biochem 2008, 311:157-165. 

175. Hatfield DL, Yoo MH, Карлсон BA, Гладышев В.Н.: Selenoproteins, что функция в профилактике рака и поощрения.

     Биохим Biophys Acta 2009, 1790:1541-1545. 

176. Цзэн ч, расчески GF Jr: Селен в качестве противораковых питательных веществ: роль в клеточной пролиферации и инвазии опухолевых клеток.

     J Nutr Biochem 2008, 19:1-7. 

177. Кларк LC, расчески GF Jr, Тернбулл BW, шифер эх, Чокер DK, Чоу J, Davis LS, et al..:Влияние добавок Селена для профилактики рака у больных с раком кожи. Рандомизированное контролируемое испытание. Пищевая Профилактика группа по изучению рака.

     ДЖАМА 1996, 276:1957-1963. 

178. Sanmartín C, Plano D, Палоп JA: Соединения Селена и модуляции апоптоза: новые перспективы в терапии рака.

     Мини-Rev Med Chem 2008, 8:1020-1031. 

179. Сян N, Чжао R, Песню G, Чжун W: Селенит активизирует замолчать гены путем изменения метилирования ДНК и гистонов в клетки рака простаты.

     Канцерогенез 2008, 29:2175-2181. 

180. Lee JI Nian H, Cooper AJ, Синха R, J Dai, Биссон WH, Dashwood RH, Пинто JT: Альфа-кето кислоты метаболитов, естественно, происходит organoselenium соединений в качестве ингибиторов гистондеацетилазы в человеческие клетки рака простаты.

     Рак Prev Res 2009, 2:683-693. 

181. Ниан ч, Биссон WH, Dashwood WM, Пинто JT, Dashwood RH: Альфа-кето кислоты метаболитов organoselenium соединения ингибируют активности гистондеацетилазы человеческих клеток рака толстой кишки.

     Канцерогенез 2009, 30:1416-1423. 

182. Гуле переменного тока, Вт G, Господа JL, Нельсон MA: Профилирование селенометионина отзывчивым генов при раке толстой кишки путем анализа микрочипов.

     Cancer Biol Ther 2007, 6:494-503. 

183. Чжоу N, Сяо H, Li ТЗ, Нур-E-Камал, Лю LF: Повреждение ДНК-опосредованного апоптоза, индуцированного соединений Селена.

     J Biol Chem 2003, 278:29532-29537. 

184. Qi Y, Schoene NW, Лартей FM, Cheng WH: Соединения Селена активации ATM-зависимого повреждения ДНК через mismatch repair белка hMLH1 в колоректальных раковых клеток.

     J Biol Chem 2010, 285:33010-33017. 

185. Wu M, Kang мм, Schoene NW, Cheng WH: Соединения Селена активировать начале барьеры онкогенез.

     J Biol Chem 2010, 285:12055-12062. 

186. Lee JS: Функциональная связь между повреждением ДНК и ответы транскрипционной регуляции банкоматом в ответ на ингибитор гистондеацетилазы АСП.

     Cancer Res Treat 2007, 39:116-24. 

187. Като мА, Финли диджей, Lubitz куб. см, Zhu B, Moo ТП, Левена, мистер, Риччи JA, Zarnegar R, Katdare М, Фэйхи TJ: Селен уменьшает рост клеток рака щитовидной железы за счет увеличения экспрессии GADD153 и GADD34.

     Nutr Cancer 2010, 62:66-73. 

188. Jiang W, Цзян C, Пей H, Wang L, Zhang J, Hu H, Лю J: In vivo молекулярных медиаторов рака подавление роста и апоптоза селена в молочных и предстательной модели: недостаточная вовлеченность gadd генов.

     Mol Cancer Ther 2009, 8:682-691. 

189. Чэнь T, Вонг YS: Selenocystine индуцирует активных форм кислорода-опосредованного апоптоза в раковых клетках человека.

     Biomed Pharmacother 2009, 63:105-113. 

190. Kotsopoulos J, Chen Z, Vallis ка, опроса, Ghadirian P, Кеннеди г, Эйнсворт P, Narod SA:Toenail Селена статус и репарации ДНК потенциала среди женщин-носителей мутации BRCA1.

     Рак Вызывает Контроль 2010, 21:679-687. 

191. Katiyar S, Elmets CA, Katiyar SK: Зеленый чай и рак кожи: photoimmunology, ангиогенеза и репарации ДНК.

     J Nutr Biochem 2007, 18:287-296. 

192. Pandey М, Шукла S, Gupta S: Промоутер деметилирования и ремоделирование хроматина, полифенолы зеленого чая приводит к повторной экспрессии GSTP1 в человеческие клетки рака простаты.

     Int J Cancer 2010, 126:2520-2533. 

193. Nandakumar V, Вейду М, Katiyar SK: (-)-Эпигаллокатехин-3-галлат активизирует замолчать генов-супрессоров опухолей, Cip1/р21 и p16INK4a, снижая степень метилирования ДНК и увеличение ацетилирования гистонов в коже человека раковых клеток.

     Канцерогенез 2011, 32:537-544. 

194. Li Y, Yuan YY, Meeran см, Tollefsbol: Синергетический эпигенетической активации эстрогеновых рецепторов-α (ERα) в сочетании зеленого чая полифенол и ингибитора гистондеацетилазы в ERα-негативных клеток рака молочной железы.

     Мол Рак 2010, 9:274. 

195. Чой KC, Юнг мг, Lee YH, Юн JC, Квон SH, Kang HB, et al..: Эпигаллокатехин-3-галлат, гистоновые ацетилтрансферазной ингибитор, тормозит ВЭБ-индуцированной трансформации в-лимфоцитов, через подавление RelA ацетилирования.

     Cancer Res 2009, 69:583-592. 

196. Баласубраманиан S, Adhikary G, Eckert RL: ИМТ-1 белки поликомб белок противодействует (-)-Эпигаллокатехин-3-Галлат зависимых борьбе с раком кожи выживания клетки.

     Канцерогенез 2010, 31:496-503. 

197. Delage B, Dashwood RH: Диетическое манипуляции гистоновых структура и функции.

     Annu Rev Nutr 2008, 28:347-366. 

198. Li GX, Чэнь YK, Z Хоу Сяо ч, Jin H, Lu G, Lee МДж, Лю Б, Гуань F, Yang Z, Yu, Yang CS:Pro-окислительной деятельности и соотношения доза-ответ (-)-эпигаллокатехин-3-галлат в торможении роста клеток рака легких: сравнительное исследование in vivo и in vitro.

     Канцерогенез 2010, 31:902-910. 

199. Suganuma М, Saha, Fujiki H: Новые стратегии лечения рака с помощью комбинации зеленого чая катехины и противоопухолевых препаратов.

     Рак Sci 2011, 102:317-323. 

200. Курляндия JF, Tansey WP: Myc-опосредованной транскрипционной репрессии по подбору гистондеацетилазы.

     Cancer Res 2008, 68:3624-3629. 

201. Scuto, Kirschbaum М, Kowolik C, Kretzner L, Юхас, Atadja P, Pullarkat V, Bhatia R, Форман S, Йен Y, Юпитер R: Роман ингибитор гистондеацетилазы, LBH589, индуцирует экспрессию повреждения ДНК генов и апоптоз в Ph - острый лимфобластный лейкоз клеток.

     Кровь 2008, 111:5093-5100. 

202. Ахмад ка, Харрис NH, Джонсон объявлений, Lindvall HC, Wang G, Ahmed K:Протеинкиназы CK2 модулирует апоптоз индуцированный ресвератрол и эпигаллокатехин-3-галлат в клетки рака простаты.

     Mol Cancer Ther 2007, 6:1006-1012. 

203. Fang MZ, Wang Y, Ai N, Z Хоу, Терраса Y, Lu H, et al..: Чайный полифенол (-)-эпигаллокатехин-3-галлат подавляет ДНК-метилтрансферазы и активизирует метилирование-замолчать гены в раковых клеточных линиях.

     Cancer Res 2003, 63:7563-7570. 

204. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT: Механизмы ингибирования ДНК-метилтрансферазами, катехины чая и биофлавоноиды.

     Mol Pharmacol 2005, 68:1018-1030. 

205. Wang HF, Чжуан-SM, Hsiao куб. см, Cherng SH: Синергетический эффект GABA чай и меди(II) на разрушение ДНК в человеческих периферических лимфоцитов.

     Food Chem Toxicol 2011, 49:955-962. 

206. Аггарвал BB: Таргетинг воспаление-индуцированного ожирения и метаболических заболеваний, куркумин и другие нутрицевтики.

     Annu Rev Nutr 2010, 30:173-199. 

207. Padhye S, Чаван D, Pandey S, Дешпанде J, Swamy кв, Саркар FH: Перспективы на химические и терапевтический потенциал куркумина аналогов в медицинской химии.

     Мини-Rev Med Chem 2010, 10:372-387. 

208. Bar-Sela G, Epelbaum R, Шаффер М: Куркумин в качестве противоракового агента: обзор разрыв между фундаментальными и клиническими приложениями.

     Curr Med Chem 2010, 17:190-197. 

209. Эпштейн J, Sanderson ИК, Макдональд TT: Куркумин в качестве терапевтического агента: evidence from in vitro, на животных и клинических исследованиях.

     Br J Nutr 2010, 103:1545-1557. 

210. Fu S, Kurzrock R: Развитие куркумин как эпигенетические агента.

     Рак 2010, 116:4670-4676. 

211. Chung S, Яо ч, Caito S, Хван JW, Арунахалам G, Рахман I: Регулирование SIRT1 в клеточных функций: роль полифенолов.

     Arch Biochem Biophys 2010, 501:79-90. 

212. Li Y, Kong D, Wang Z, Саркар FH: Регулирование микрорнк с помощью натуральных средств: появляющаяся в поле химиопрофилактики и химиотерапии исследований.

     Pharm Res 2010, 27:1027-1041. 

213. Marcu мг, Юнг YJ, Lee S, Chung EJ, Lee МДж, Трепел J, Neckers Л: Куркумин является ингибитором p300 гистонов acetylatransferase.

     Med Chem 2006, 2:169-174. 

214. Balasubramanyam K, Varier РА, Altaf М, Swaminathan V, Siddappa NB, Ranga U, et al..:Куркумин, роман p300/сниженная калорийность creb-binding protein-специфического ингибитора ацетилтрансферазной, подавляет ацетилирования гистоновых/негистоновых и гистоновых белков ацетилтрансферазной-зависимой транскрипции хроматина.

     J Biol Chem 2004, 279:51163-51171. 

215. Kang J, Chen J, Shi Y, Jia J, Zhang Y: Куркумин-индуцированной гистонов hypoacetylation: роль активных форм кислорода.

     Biochem Pharmacol 2005, 69:1205-1213. 

216. Mai, Rotili D, Тарантино D, Ornaghi P, Тоси F, Vicidomini C, et al..: Небольшие молекулы ингибиторов гистоновых ацетилтрансферазной активности: идентификация и биологические свойства.

     J Med Chem 2006, 49:6897-6907. 

217. Lv BH, Zhang L, Zhu куб. см, Лю J: Ингибирование куркумина на гистондеацетилазы и выражения продвижение P21 (WAF1/CIP1) в клетки HepG2.

     Чжунго Чжун-Яо-Za Zhi 2007, 32:2051-2055. 

218. Chen Y, Шу W, Chen W, Wu Q, Лю Ч, Cui G: Куркумин, как гистондеацетилазы и p300/CBP-специфического ингибитора, подавляет активность ядерного фактора kappa B и ПАЗ 1 в клетках раджи.

     Основные Clin Pharmacol Toxicol 2007, 101:427-433. 

219. Bora-татарского G, Dayangac-Erden D, как Демир, Dalkara S, Yelekci K, Erdem-Yurter H:Молекулярные модификации производных карбоновых кислот, как мощные ингибиторы гистондеацетилазы: активность и док-исследований.

     Bioorg Med Chem 2009, 17:5219-5228. 

220. Meja KK, Rajendrasozhan S, Adenuga D, Бисвас SK, Сундар IK, et al..: Куркумин восстанавливает кортикостероидной функции моноцитов воздействию окислителей путем поддержания HDAC2.

     Am J Respir Mol Cell Biol 2008, 39:312-323. 

221. Роу DL, Ozbay T, O'Regan RM, Nahta R: Модуляция белка BRCA1 и индукции апоптоза в тройной негативный рак молочной железы клеточных линий путем соединения полифенольной Куркумин.

     Рак Молочной Железы (Auckl) 2009, 3:61-75. 

222. Саху RP, Batra S, Шривастава SK: Активация ATM/Chk1, куркумин вызывает арест клеточного цикла и апоптоз в человеческих панкреатических раковых клеток.

     Br J Cancer 2009, 100:425-433. 

223. Saha, Kuzuhara T, Echigo N, Fujii, Suganuma М, Fujiki H: Апоптоз человеческих клеток рака легких, куркумин, опосредованная через up-регуляции роста ареста и повреждения ДНК индуцибельных 45 и 153.

     Биол Pharm Bull 2010, 33:1291-1299. 

224. Лин SS, Хуан HP, Ян JS, Wu JY, Hsia ТК, et al..: Повреждения ДНК и эндоплазматический ретикулум стресс-опосредованных куркумин-индуцированного клеточного цикла и апоптоза в человеческой карциномы легкого а-549 клеток путем активации каскада каспаз - и митохондриальной-зависимого пути.

     Cancer Lett 2008, 272:77-90. 

225. Sun Y, Jiang X, Chen S, Фернандес Н, Цена BD: Роль Tip60 гистонов ацетилтрансферазной в процессах ацетилирования и активации ATM.

     Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:13182-13187. 

226. Chirnomas D, Танигучи T, de la Vega-M, Вайдья А.П., Вассерман М, et al..:Chemosensitization к цисплатин, ингибиторы Фанкони анемия/BRCA пути.

     Mol Cancer Ther 2006, 5:952-961. 

227. Dhandapani км, Махеш VB, Brann DW: Куркумин подавляет рост и хемостойкость человеческих клеток глиобластомы с помощью AP-1 и NFkappaB факторы транскрипции.

     J Neurochem 2007, 102:522-538. 

228. Cao J, Liu Y, Jia L, Чжоу HM, Гонконг, Y, Ян г., Цзян LP, Li QJ, Чжун LF: Куркумин индуцирует апоптоз через гиперполяризация митохондрий и повреждение мтднк в человеческой гепатомы G2 клетки.

     Бесплатный √ Biol Med 2007, 43:968-975. 

229. Радуйся N Jr: Митохондриальных активных форм кислорода влияют на чувствительность к куркумин-индуцированного апоптоза.

     Бесплатный √ Biol Med 2008, 44:1382-1393. 

230. Hilchie AL, Ферлонг SJ, Саттон K, Richardson, Robichaud-Н, Giacomantonio CA, Риджуэй ND, Хоскин DW: Куркумин-индуцированного апоптоза в PC3 клетках карциномы простаты является каспаз-независимый и включает в себя клеточное накопление церамида и повреждение митохондрий.

     Nutr Cancer 2010, 62:379-389. 

231. Атар М, обратно JH, Kopelovich L, Бикерс DR, Ким AL: Несколько молекулярных мишеней ресвератрола: антиканцерогенные механизмы.

     Arch Biochem Biophys 2009, 486:95-102. 

232. Howitz КТ, Bitterman кДж, Коэн HY, Lamming DW, Lavu S, дерево JG, et al..: Малые молекулы-активаторы сиртуинов продлить Saccharomyces cerevisiae продолжительность жизни.

     Природа 2003, 425:191-196. 

233. Дерево JG, Rogina B, Lavu S, Howitz K, Helfand SL, татарский М, et al..: Sirtuin активаторы имитировать ограничение калорийности питания и задержки старения в metazoans.

     Природа 2004, 430:686-689. 

234. Beher D, Wu J, Cumine S, Ким кВт, Lu, SC, Atangan L, et al..: Ресвератрол не является прямым активатором фермента SIRT1 деятельности.

     Chem Biol Препарат Des 2009, 74:619-624. 

235. Малик R, Kashyap, Bansal K, Шарма P, Rayasam GV, Дэвис JA, Bora RS, Рей, Saini KS:Сравнительный деацетилазы активность дикого типа и мутантов SIRT1.

     Biochem Biophys Res Commun 2010, 391:739-743. 

236. Boily G, он XH, Пирс B, Jardine K, McBurney МВт: SirT1-null мышей развиваются опухоли при нормальной цены, но плохо защищены ресвератрол.

     Онкоген 2009, 28:2882-2893. 

237. Wang RH, Чжэн Y, Ким HS, Xu X, ЦАО L, Luhasen T, et al..: Взаимодействие между BRCA1, SIRT1, и Survivin при BRCA1-ассоциированного онкогенез.

     Mol Cell 2008, 32:11-20. 

238. Kai L, Самуил SK, Levenson, как: Ресвератрол усиливает ацетилирования р53 и апоптоза при раке предстательной железы за счет ингибирования MTA1/NuRD комплекса.

     Int J Cancer 2010, 126:1538-1548. 

239. Gatz SA, Keimling М., Бауманн C, Dörk T, Debatin км, Fulda S, Wiesmüller Л:Ресвератрол модулирует DNA double-strand break repair пути в ATM/ATR-р53 - и-Nbs1-зависимым способом.

     Канцерогенез 2008, 29:519-527. 

240. Леоне S, Cornetta T, E Basso, Cozzi R: Ресвератрол вызывает DNA double-strand breaks через человека топоизомеразы II взаимодействие.

     Cancer Lett 2010, 295:167-172. 

241. Русин М, Zajkowicz, Butkiewicz D: Ресвератрол вызывает старение-как угнетение роста U-2 OS клетки, связанные с нестабильностью теломерных ДНК и регуляция BRCA1.

     Mech Ageing Dev 2009, 130:528-537. 

242. Тьяги, Singh RP, Агарвал C, Siriwardana S, Sclafani РА, Agarwal R: Ресвератрол вызывает Cdc2-tyr15 фосфорилирования через ATM/ATR-Chk1/2-Cdc25C путь в качестве центрального механизма S-фазы ареста в карциномы яичника человека Овчарско-3 клетки.

     Канцерогенез 2005, 26:1978-1987. 

243. Азми как, dal bhat Ш., Хади SM: Ресвератрол-Cu(II) индуцированное разрушение ДНК в человеческих периферических лимфоцитов: последствия для противораковых свойств.

     FEBS Lett 2005, 579:3131-3135. 

244. Хади см, Улла MF, Азми как, Ахмад, Шамима U, Зубаир ч, Хан HY: Ресвератрол мобилизует эндогенных меди в человеческом периферических лимфоцитов, ведущих к окислительное разрушение ДНК: предполагаемый механизм для химиопрофилактики рака.

     Pharm Res 2010, 27:979-988. 

245. Каур М, Agarwal R, Агарвал C: Экстракт виноградных косточек индуцирует anoikis и каспазы-опосредованного апоптоза в человеческих предстательной железы LNCaP клеток: возможная роль атаксия телеангиэктазия мутировал-активации р53.

     Mol Cancer Ther 2006, 5:1265-1274. 

246. Guha P, Dey A, Sen R, Чаттерджи М, Chattopadhyay S, Bandyopadhyay SK: Истощение внутриклеточного GSH срабатывает митохондриальной транслокацию Bax выполнить ресвератрол-индуцированного апоптоза в клеточной линии U937.

     J Pharmacol Exp Ther 2011, 336:206-214. 

247. Банерджи S, Li Y, Wang Z, Саркар FH: Multi-таргетная терапия рака генистеин.

     Cancer Lett 2008, 269:226-242. 

248. Li Y, Tollefsbol: Влияние на метилирование ДНК в профилактике рака и терапии с помощью биологически активных пищевых компонентов.

     Curr Med Chem 2010, 17:2141-2151. 

249. Kikuno N, Shiina Ч, Urakami S, Kawamoto K, Хирата Н, Tanaka Y, et al..: Генистеин опосредованной ацетилирование гистонов и деметилирования активирует опухоль-супрессорных генов в клетки рака простаты.

     Int J Cancer 2008, 123:552-560. 

250. Basak S, Пуккота D, Нунан EJ, Dahiya R: Генистеин вниз регулирует андрогенных рецепторов, модулирующих HDAC6-функции шаперона Hsp90.

     Mol Cancer Ther 2008, 7:3195-3202. 

251. Ye R, Goodarzi А.А., Курц ЕС, Сайто S, Higashimoto Y, Лавин MF, Appella E, CW Андерсон, Lees-Миллер SP: В isoflavonoids и кверцетин, генистеин активировать различные стресс сигнальных путей, как показывает анализ конкретного сайта фосфорилирования банкомат, р53 и гистона H2AX.

     Репарации ДНК 2004, 3:235-244. 

252. Ding ч, Дуан W, Zhu РГ, Ju R, Srinivasan K, Otterson GA, Villalona-Калеро MA: P21 ответ на повреждения ДНК, индуцированные генистеин и этопозид в человеческие клетки рака легких.

     Biochem Biophys Res Commun 2003, 305:950-956. 

253. Чанг KL, Кунг мл, Чоу NH, Су SJ: Генистеин аресты гепатомы клеток в G2/M фазе: привлечение банкомат активация и регуляция p21waf1/cip1 и Wee1.

     Biochem Pharmacol 2004, 67:717-726. 

254. Оуян G, Яо Л, Ruan K, Песня G, Мао Y, Bao'S: Генистеин индуцирует G2/M клеточного цикла и апоптоз человеческих клеток рака яичников через активацию ДНК повреждения КПП пути.

     Cell Biol Int 2009, 33:1237-1244. 

255. Shiau RJ, Чен ку, Вэнь YD, Чжуан CH, Yeh SL: Генистеин и бета-каротин улучшают рост-ингибирующее действие trichostatin в А549 клеток.

     Eur J Nutr 2010, 49:19-25. 

256. Ide H, Jingsong Y, Ян Л, Китай T, Кумамото T, Koseki T, Muto S, Хори S: Тестостерон увеличивает полифенол-индуцированного повреждения ДНК в клеточной линии рака простаты, LNCaP.

     Рак Sci 2011, 102:468-471. 

257. Vauzour D, Vafeiadou K, Рис-Эванс C, Cadenas Е, Спенсер JP: Ингибирование клеточной пролиферации в генистеин метаболит 5,7,3',4'-tetrahydroxyisoflavone опосредуется повреждения ДНК и активации ATR сигнального пути.

     Arch Biochem Biophys 2007, 468:159-166. 

258. Regenbrecht CR, Юнг М, Lehrach ч, Аджайе J: Молекулярной основой генистеин-индуцированной митотический арест и выйти к самовоспроизведению в эмбриональной карциномы и первичных клеточных линий рака.

     BMC Med Геномики 2008, 1:49. 

259. Tominaga Y, Wang, Wang RH, Wang X, ЦАО L, Дэн CX: Генистеин ингибирует Brca1 мутант рост опухоли через активацию ДНК повреждения контрольно-пропускные пункты, арест клеточного цикла, и митотической катастрофы.

     Cell Death Differ 2007, 14:472-479. 

260. Исмаил IA, Kang KS, Lee HA, Ким JW, Sohn YK: Генистеин-индуцированного апоптоза нейронов и G2/M клеточного цикла связан с MDC1-регулирование и PLK1 вниз-регулирование.

     Eur J Pharmacol 2007, 575:12-20. 

261. Улла MF, Шамима U, Ханиф S, Азми как, Хади SM: Клеточной ДНК обрыва соевый изофлавон генистеин и его метилированных структурным аналогом biochanin а.

     Моль Nutr Food Res 2009, 53:1376-1385. 

262. Ye R, Bodero, Чжоу BB, Ханна KK, Лавин MF, Lees-Миллер SP: Завод isoflavanoid генистеин активирует р53 и Chk2 в банкомате-зависимым способом.

     J Biol Chem 2001, 276:4828-4833. 

263. Leung HY, Юнг LH, Poon CH, Ши G, AL Lu, Leung LK: Генистеин защищает от полициклических ароматических углеводородов-индуцированного окислительного повреждения ДНК в не-раковых клеток молочной железы MCF-10A.

     Br J Nutr 2009, 101:257-262. 

264. Lee WJ, Чэнь год, Tseng-й: Кверцетин индуцирует FasL-related apoptosis, в частности, через продвижение ацетилирования гистона H3 в лейкоза человека HL-60 клеток.

     Oncol Рэп 2011, 25(2):583-591. 

265. Ямашита N, Tanemura Н, Г. Каваниси S: Механизм окислительных повреждений ДНК, индуцируемых кверцетина в присутствии Cu(II).

     Mutat Res 1999, 425:107-115. 

266. Tan J, Wang B, Zhu Л: Связывание ДНК и окислительное повреждение ДНК, вызванное кверцетин, комплекс меди(II): потенциал, механизм его противоопухолевые свойства.

     J Biol Inorg Chem 2009, 14:727-739. 

267. Иззард РА, Джексон SP, Smith GC: Конкурентным и неконкурентным ингибированием ДНК-зависимой протеинкиназы.

     Cancer Res 1999, 59:2581-2586. 

268. Sebova K, Fridrichova Я: Эпигенетические инструменты в потенциальной противоопухолевой терапии.

     Противораковые Препараты 2010, 21:565-577. 

269. Ким MS, Блейк М, баек JH, Kohlhagen G, Pommier Y, несущей F: Ингибирование гистондеацетилазы повышает цитотоксичность для противоопухолевых препаратов для ДНК.

     Cancer Res 2003, 63:7291-7300. 

270. Ozaki K, Kishikawa F, Танака М., Сакамото T, Танимура S, Художественный Руководитель Кохно М: Ингибиторы гистондеацетилазы повышения chemosensitivity опухолевых клеток с перекрестной резистентности к широкому спектру ДНК-повреждающую препаратов.

     Рак Sci 2008, 99:376-384. 

271. Lee JH, Чой мл, НПО L, Фостер SS, марки ПА: Ингибитор гистондеацетилазы индуцирует повреждение ДНК, которая обычно, но не трансформированных клеток может восстановить.

     Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107:14639-14644. 

272. Ю Д, Sekine-Suzuki E, Ксю Л, Фухимори, Kubota N, Okayasu R: Химические агент сульфорафан повышает радиочувствительности опухолевых клеток человека.

     Int J Cancer 2009, 125:1205-1211. 

273. Pettazzoni P, Pizzimenti S, Toaldo C, Sotomayor P, Tagliavacca Л: Индукция клеточного цикла и повреждения ДНК с помощью ингибитора HDAC panobinostat (LBH589) и конечного продукта перекисного окисления липидов 4-гидроксиноненаль в клетки рака простаты.

     Бесплатный √ Biol Med 2011, 50:313-322. 

274. Саху RP, Epperly МВт, Шривастава SK: Бензиловый isothiocyanate обнаруживает человеческих панкреатических раковых клеток к лучевой терапии.

     Front Biosci (Elite Ed) 2009, 1:568-576. 

275. Ху Y, Lu W, Chen G, Zhang H, Цзя У, Вэй Y, Yang H, Zhang W, et al..: Преодолевая сопротивление ингибиторы гистондеацетилазы в лейкоза человека с редокс-модулирующие соединения β-фенилэтил isothiocyanate.

     Кровь 2010, 116:2732-2741. 

276. Sukumari-Рамеш S, Сингх Н, Дженсен мА, Dhandapani км, Vender JR: Anacardic кислота индуцирует каспаз-независимый апоптоз и radiosensitizes аденома гипофиза клетки.

     J Neurosurg 2011. 

277. Сяо ч, Чжан кДж: Антипролиферативный эффект куркумина в сочетании с cyclophosmide на рост клетки лимфомы человека линии НТ/CTX с лекарственной устойчивости и ее связи с FA/BRCA пути.

     Чжунго Shi Yan Xue Xue Ye Za Zhi 2008, 16:804-808. 

278. Сяо ч, Сяо Q, Чжан K, Цзо X, Шреста Великобритании: Разворот множественной лекарственной устойчивости, куркумин через FA/BRCA пути при миеломной клеточной линии MOLP-2/R.

     Ann Hematol 2010, 89:399-404. 

279. Du B, Цзян L, Ся Q, Чжун Л: Синергическое ингибирующее влияние куркумина и 5-фторурацила на рост клеток рака толстой кишки человека линии НТ-29.

     Химиотерапия 2006, 52:23-28. 

280. Лев-Ари, S, Strier L, Казанов D, Мадар-Шапиро Л, Дворы-Соболь H, et al..: Целекоксиб и куркумин синергически ингибируют рост клеток колоректального рака.

     Clin Cancer Res 2005, 11:6738-6744. 

281. Ji Z: Таргетинг повреждения ДНК и ремонт куркумин.

     Рак Молочной Железы 2010, 4:1-3. 

282. Цай MS, Weng SH, Куо YH, Chiu YF, Лин ГВ: Синергетический эффект куркумина и цисплатин через снижение экспрессии тимидин фосфорилазы и ERCC1.

     Mol Pharmacol 2011, 80:136-46. 

283. Giommarelli C, Zuco V, Favini E, Пизано C, Dal Piaz F, De Tommasi N, Zunino F:Повышение антипролиферативное и проапоптотических активности HDAC ингибиторов куркумин опосредуется через ингибирование Hsp90.

     Сотовый Моль Life Sci 2010, 67:995-1004. 

284. Podhorecka М, Halicka D, Klimek P, Коваль М, Chocholska S, Dmoszynska: Ресвератрол повышает уровень апоптоза, вызванного пуриновых аналогов в злокачественных лимфоцитов хронической лимфоцитарной лейкемии.

     Ann Hematol 2011, 90:173-183. 

285. Вульф GL, Kodell RL, Мур SR, Куни CA: Материнская эпигенетика и метил добавки, влияющие на агути экспрессии генов в Avy/mice.

     FASEB J 1998, 12:949-957. 

286. Poirier LA: Метильной группы дефицит в hepatocarcinogenesis.

     Drug Metab Ред. 1994, 26:185-99. 

287. Дэвис CD, Uthus EO, Финли JW: Диетическое селен и мышьяк влияет на метилирование ДНК in vitro в клетках Caco-2 и in vivo в печени крыс и толстой кишки.

     J Nutr 2000, 130:2903-2909. 

288. Уивер IC, Cervoni N, шампанское FA, D Alessio AC, Шарма S, Seckl JR, et al..:Эпигенетическое программирование с помощью материнского поведения.

     Nat Neurosci 2004, 7:847-854. 

289. Уивер IC, Meaney МДж, Szyf М: Материнская забота воздействие на гиппокампа транскриптома и тревоги-опосредованного поведения у потомства, которые являются обратимыми в зрелом возрасте.

     Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:3480-3485. 

290. Murugan RS, Vinothini G, Хара Y, Nagini S: Черный чай полифенолы целевой матриксных металлопротеиназ, стойка, проангиогенных молекул и гистондеацетилазы в крысу hepatocarcinogenesis модели.

     Противоопухолевые Res 2009, 29:2301-2305. 

291. Cosio BG, B Mann, Ито K, Jazrawi E, Barnes PJ, Chung KF, et al..: Гистон acetylase и деацетилазы активности альвеолярных макрофагов и крови mononocytes в астму.

     Am J Respir Crit Care Med 2004, 170:141-147. 

292. Cosio BG, Tsaprouni L, Ито K, Jazrawi E, Adcock IM, Barnes PJ: Теофиллин восстанавливает гистондеацетилазы деятельности и стероидных ответов макрофагов при ХОБЛ.

     J Exp Med 2004, 200:689-695. 

293. Cosio BG, Иглесиас, Риос, Noguera A, E Sala, Ито K, et al..: Низкая доза теофиллин усиливает противовоспалительный эффекты стероидов в период обострений ХОБЛ.

     Грудной клетки 2009, 64:424-429. 

294. Ито K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, et al..: Молекулярный механизм действия теофиллина: индукция активности гистондеацетилазы для уменьшения воспалительных экспрессии генов.

     Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:8921-8926. 

295. Priyadarsini RV, Vinothini G, Муруган RS, Manikandan P, Nagini S: Флавоноид Кверцетин модулирует hallmark возможности хомяка щеки чехол опухолей.

     Nutr Cancer 2011, 63:218-226. 

296. Hu R, хор, Шэнь G, Джонг WS, Hebbar V, Chen C, et al..: Проведение химиопрофилактики рака кишечника полипоз в ApcMin/+ мышей сульфорафан, натуральный продукт, полученный из крестоцветных овощей.

     Канцерогенез 2006, 27:2038-2046. 

297. Myzak MC, Dashwood WM, Orner GA, Ho E, Dashwood RH: Сульфорафан блокирует деацетилазы гистонов in vivo опухолей и подавляет в Apc-минус мышей.

     FASEB J 2006, 20:506-508. 

298. Myzak MC, Tong P, Dashwood WM, Dashwood RH, Ho E: Сульфорафан задерживает рост человека PC-3 ксенотрансплантатов и ингибирует активность HDAC в человеке.

     Exp Biol Med 2007, 232:227-234. 

299. Кларк JD, Hsu, Williams DE, Dashwood RH, Стивенс JF, Yamamoto M, Ho E: Обмен веществ и тканевого распределения сульфорафан в регулируемый белком nrf2 нокаут и мышей дикого типа.

     Pharm Res 2011, в печати. 

300. Ji Y, Куо у, Моррис мне: Фармакокинетика диетического phenethylisothiocyanate в крыс.

     Pharm Res 2005, 22:1658-1666. 

301. Ye L, Динковой-Костовой, Уэйд KL, Zhang Y, Шапиро ТП, Талалай P: Количественное определение дитиокарбаматы в человеческой плазме, сыворотке крови, эритроцитах и моче: фармакокинетика брокколи изотиоцианаты в организме человека.

     Clin Chim Acta 2002, 316:43-53. 

302. Druesne-Pecollo N, Chaumontet C, Pagniez, Vaugelade P, Брюно, Томас М, et al..: In vivo лечение диаллил дисульфид увеличивает ацетилирование гистонов в крысу колоноцитов.

     Biochem Biophys Res Commun 2007, 354:140-147. 

303. Zhao J., Huang РГ, он J, Tan H, Ляо QJ, Су Q: Диаллил дисульфид подавляет рост HL-60 клеток за счет увеличения ацетилирование гистонов и p21WAF1 экспрессии in vivo и in vitro.

     Acta Pharmacol Грех 2006, 27:1459-1466. 

304. Тьяги, Gu M, Такахата T, Фредерик BA, Агарвал C, Siriwardana S, Agarwal R, Sclafani РА:Ресвератрол избирательно индуцирует повреждения ДНК, независимо от Smad4 выражение, в его эффективности против человеческой головы и шеи плоскоклеточный рак.

     Clin Cancer Res 2011, в печати. 

305. Vanhees K, de Bock L, Godschalk RW, van Schooten FJ, Ван Waalwijk van Doorn-Khosrovani SB: Пренатальное воздействие флавоноидов: последствия для онкологического риска.

     Toxicol Sci 2011, 120:59-67. 

306. Toyoizumi T, Секигучи Ч, Takabayashi F, Дегучи Y, Масуды S, Kinae N: Индукционный эффект одновременное применение изофлавоны сои и нитрита натрия на повреждение ДНК в мышь желудка.

     Food Chem Toxicol 2010, 48:2585-2591. 

307. Амин АР, Wang D, Zhang H, Пэн S, Син HJ, Брандес JC, Tighiouart М., Хури FR, Чэнь ZG, Shin DM: Повышенной противоопухолевой активностью сочетанием природных соединений (-)-эпигаллокатехин-3-галлат и лютеолин: потенциальная роль р53.

     J Biol Chem 2010, 285:34557-34565. 

308. Мюллер S, Yang X, Sottero TL, Gragg, Прасад G, Полли моя, Вайс WA, Matthay KK, Davidoff AM, Дюбуа SG, Haas-Коган DA: Взаимодействие ингибитора HDAC см. текущие исследования раздел и излучения в метастатической нейробластомы: эффективность и лежащих в их основе механизмов.

     Cancer Lett 2011, 306:223-229. 

309. Di Micco R, Sulli G, Добрева М, Liontos М, Botrugno OA, Гаржьюло G, dal Zuffo R, Матти V,et al..: Взаимодействие между онкоген-индуцированного повреждения ДНК и гетерохроматина в старение и рак.

     Nat Cell Biol 2011, 13:292-302. 

310. Baschnagel, Руссо, Бурган мы, Картер D, Луч K, Palmieri D, Штеге PS, Tofilon P, Camphausen K: См. текущие исследования раздел повышает радиочувствительность рака молочной железы мозга метастатической клеточной линии, выращенных in vitro и как внутричерепное ксенотрансплантатов.

     Mol Cancer Ther 2009, 8:1589-1595. 

311. Camphausen K, Скотт T, Спрулл М, Tofilon PJ: Повышение ксенотрансплантат опухоли радиочувствительность по ингибитора гистондеацетилазы MS-275 и корреляции с histone hyperacetylation.

     Clin Cancer Res 2004, 10:6066-6071. 

312. Camphausen K, Cerna D, Скотт T, Спрулл М, Бурган мы, Cerra мА, изысканные ч, Tofilon PJ: Совершенствование in vitro и in vivo опухолевых клеток, радиочувствительность, вальпроевая кислота.

     Int J Cancer 2005, 114:380-386. 

313. Ген L, Кунео KC, Fu A, Tu T', Atadja PW, Hallahan DE: Деацетилазы гистонов (HDAC) ингибитор LBH589 увеличивает продолжительность гамма-H2AX очагов и границ HDAC4 в цитоплазму в облученных nonsmall рак легкого.

     Cancer Res 2006, 66:11298-11304. 

314. Кунео KC, Фу, Osusky K, Huamani J, Hallahan де, Geng Л: Ингибитор гистондеацетилазы NVP-LAQ824 знакомит человека nonsmall рак легкого на цитотоксические эффекты ионизирующего излучения.

     Противораковые Препараты 2007, 18:793-800. 

315. Энтин-М Meer, Yang X, Ванденберг SR, Lamborn КР, Нудельман, Rephaeli, Haas-Коган DA: In vivo эффективность нового ингибитора гистондеацетилазы в сочетании с излучением для лечения глиомы.

     Нейро Онкол 2007, 9:82-88. 

316. Лопес G, Liu J, Рен W, Вэй Вт, Wang S, Лахат G, Zhu QS, Bornmann РГ, Макконки диджей, Поллок RE, Лев DC: Сочетая PCI-24781, роман ингибитор гистондеацетилазы, с химиотерапией для лечения саркомы мягких тканей.

     Clin Cancer Res 2009, 15:3472-3483. 

317. Purrucker JC, Фрике, Онг MF, Rübe C, Rübe CE, Mahlknecht U: Ингибирование HDAC radiosensitizes человеческих клеток нормальной ткани и снижает DNA Double-Strand Break repair потенциала.

     Oncol Рэп 2010, 23:263-269. 

318. Wang LH, Пфистер TD, пергамент RE, Kummar S, Рубинштейн Л, Эврар YA, Гутьеррес меня, Murgo AJ, Томашевский JE, Doroshow JH, Kinders RJ: Мониторинга наркотиков индуцированных gammaH2AX как фармакодинамических биомаркеров в отдельных циркулирующих опухолевых клеток.

     Clin Cancer Res 2010, 16:1073-1084. 

319. Фонг ПК, Boss DS, яп TA, A Tutt, Wu P, Мергуи-Roelvink М., Мортимер П:Ингибирования поли(АДФ-рибоза) - полимеразы в опухолях, от носителей мутации BRCA.

     N Engl J Med 2009, 361:123-134. 

320. Редон CE, Накамура AJ, Чжан YW, Ji JJ, Боннер WM, Kinders RJ, пергамент RE, Doroshow JH, Pommier Y: Гистон gammaH2AX и поли(ADP-рибозы) в качестве клинических фармакодинамических биомаркеров.

     Clin Cancer Res 2010, 16:4532-4542. 

321. Zupkovitz G, Grausenburger R, Brunmeir R, Senese S, Tischler J, et al..: Циклин-зависимые киназы ингибитор р21 является важной мишенью для гистондеацетилазы 1 в качестве регулятора клеточной пролиферации.

     Mol Cell Biol 2010, 30:1171-1181.