Клинически ожирение проявляется в целом комплексе явлений и обычно сопровождается более высокими уровнями различных биомолекул в крови, в частности триглицеридов, гормонов (таких как инсулин) и клеточносекретируемых адипокинов (таких как лектин). В то же время ожирение ассоциировано с более низкими концентрациями таких субстанций, как гормонсвязывающий глобулин и адипонектин. Многие из этих биохимических составляющих используются рутинно в клинической диагностике и контроле. Приблизительно одна пятая случаев в общей заболеваемости раком взаимосвязаны с ожирением. Возможно, в процессе канцерогенеза, ассоциированного с ожирением, значимую роль играют разные гормональные субстанции.

Понимание этих патологических процессов может использоваться в ранней диагностике, клиническом ведении, а также при создании новых фармакологических агентов.

В последние десятилетия избыточный вес и ожирение рассматриваются в качестве наиболее значимой проблемы здравоохранения во всем мире: по данным ВОЗ за 2008 г. эти проявления отмечаются у более 200 млн муж чин и около 300 млн женщин. Последние сообщения из разных уголков мира, включая развивающиеся страны, демонстрируют экстенсивный рост числа лиц с избыточным весом и ожирением в популяции. Так, в США около 70% взрослого населения обладают подобными признаками. 

Возможно, этиологическим звеном между ожирением и заболеваниями является хроническое низкоуровневое воспалительное состояние, приводящее к сложной патологии, такой как резистентность к инсулину, метаболический синдром, оксидативный стресс. 

Переедание активирует соответствующие пути во всех метаболически активных клетках, что ведет к повышению продукции цитокинов и привлекает иммунные клетки в экстрацеллюлярное окружение, индуцируя общее системное

воспаление. В конечном итоге считается, что воспалительный ответ играет критическую роль в развитии ассоциированных с ожирением заболеваний. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 6, TNF, которые продуцируются макрофагами в жировой ткани, могут участвовать в развитии рака, ассоциированного с ожирением.

Недавние исследования установили важную роль экс трацеллюлярного матрикса в развитии и прогрессии ра ка. Согласно современной гипотезе процесс малигнизации не может происходить без необходимого взаимодействия между опухолевыми клетками и их локальным окружением. В то же время само по себе ожирение влияет на несколько компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ), а также способствует их структурной транс формации. При ожирении изменения в компонентах ЭМ и процессы перестройки тканей могут влиять на активацию и привлечение иммунных клеток, которые

участвуют в воспалении. В связи с этим увеличивается количество сообщений о субоптимальных характеристиках не скольких компонентов ЭМ в развитии инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Обусловленное ожирением ремоделирование тканей может также при водить к созданию среды, способствующей туморогенезу.

В данном обзоре сделан фокус преимущественно на не опластической роли отдельных факторов, связанных с ожирением, которые могут быть измерены в лабораторных условиях.

Было проведено несколько исследований, направленных на углубление понимания взаимосвязей между ожирением и раком. Помимо надлежащего понимания процессов, связанных с развитием заболевания, результаты этих исследований могут оказаться полезными для создания стратегий терапевтических интервенций и могут быть проведены в реалистичных временных рамках. Не смотря на существование нескольких различных экспериментальных моделей для изучения связанного с ожирением канцерогенеза, большинство исследований были проведены на мышах. 

Ожирение может увеличивать восприимчивость к развитию рака различных локализаций под воздействием повреждающих факторов у разных видов животных и у человека. В частности, на разных экспериментальных моделях у животных, получавших диету с высоким содержанием жиров, при определенных условиях повышалась частота колоректального рака, а также рака печени, поджелудочной железы, эндометрия, легкого и кожи по сравнению с животными контрольной группы.

В структуре онкологической заболеваемости рак груд ной железы (РГЖ) является одной из наиболее распространенных нозологий во всем мире. Показано, что избы точный вес или ожирение ассоциированы с ростом рис ка развития РГЖ у женщин в постменопаузе. Более того, злокачественные новообразования в ткани молочной железы обычны у лабораторных животных (крысы, мы ши) и имеют положительную корреляцию с массой тела этих животных. Промотирующий эффект ожирения на развитие РГЖ опосредован паракринными и эндокринными механизмами. В частности, в сообщении Hakkak et al. показано, что ожирение увеличивает восприимчивость крыс, перенесших овариэктомию, к развитию 7,12 диметилбензантрацениндуцированных опухолей молочной железы; в экспериментальной модели предполагаются
определенные промотирующие эффекты факторов, связанных с развитием жировой ткани. Аналогичные исследования на мышах показали, что ожирение ассоциировано с увеличением опухолевого роста у животных, пере несших овариэктомию, за исключением тех, у которых была сохранена функция яичников.

Ожирение признано независимым прогностическим фактором у пациенток с РГЖ. Кроме достоверно более высокой частоты развития, рак у крыс с ожирением демонстрировал более инвазивный характер. Результаты исследования на другой экспериментальной модели по казали, что животные, получавшие диету с высоким со держанием жиров, характеризовались не только меньшим периодом до момента возникновения РГЖ, но и увеличением скорости опухолевого роста и частоты раз вития метастазов в легких.

Также на экспериментальной модели (MMTV TGF альфа) показано, что диета с высоким содержанием жи ров способствует развитию эстроген рецептор положи тельного (ER+) рака. Эти данные позволяют предположить, что ожирение у женщин в постменопаузе сопряжено с повышением риска развития ER+ РГЖ в большей степени, чем ER . Кроме того, диета с высоким содержа нием жиров в эксперименте способствовала увеличению количества случаев множественного рака.

У мужчин одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний является рак предстательной железы (РПЖ). Несмотря на то что РГЖ и РПЖ обладают рядом сходств, роль массы тела в развитии рака простаты спорна. Предполагают, что ожирение может приводить к более агрессивному течению РПЖ, но не способствует повышению заболеваемости. Однако в одном из экспериментальных исследований показано, что индуцирующая ожирение диета может достоверно повышать частоту раз вития аденокарциномы простаты с агрессивной стромальной инвазией. Кроме того, такая диета повышает уровни ряда воспалительных факторов, ассоциированных с

опухолевым ростом (таких как NF κB, TNF, IL 6 и др.). 

В другом исследовании с использованием экспериментальной модели (мыши TRAMP) показано, что богатая жирами и холестерином диета ассоциирована с повышением заболеваемости РПЖ по сравнению с контрольной группой.

Более того, было установлено, что такая диета влияет на гистологический тип опухоли, агрессивность течения, увеличивает частоту метастазирования. Таким образом, диета с высоким содержанием жиров и холестерина (ХС) может играть важную роль в развитии РПЖ.

Ряд исследований выявил повышение уровня ХС в крови у лиц с ожирением. Жировая ткань является наибольшим депо свободного ХС, и множество сигнальных путей могут быть ответственны за регуляцию обмена ХС в жировых клетках. Изменение баланса ХС существенно модифицирует метаболизм жировых клеток, причем дисбаланс ХС приводит к увеличению жировых клеток при ожирении. Влияние ХС на риск развития рака стало областью продолжительных исследований, начиная с раз личных молекул, связанных с биосинтезом ХС, включая половые гормоны.

В нескольких масштабных исследованиях показано, что повышенные уровни ХС в плазме крови увеличивают риск развития инвазивного РПЖ. Так, в исследовании с участием 5586 человек показано, что у мужчин с низким уровнем ХС в плазме крови отмечается более низкий риск развития низкодифференцированного рака проста ты. Предлагается несколько возможных механизмов взаимосвязи, объясняющих этот феномен, в частности указывается, что гиперхолестеринемия может повышать опухолевый ангиогенез, снижать апоптоз опухолевых клеток и даже увеличивать их пролиферацию. Один из предполагаемых механизмов касается роли ХС в функционировании клеточных мембран, его возможности влиять на множество сигнальных путей и на белки, такие как протеинкиназа Akt – ключевой регулятор роста,

пролиферации, метаболизма, выживания и смерти клетки. Более того, обогащенный ХС микродомен липидного слоя клеточной мембраны, или «липидный рафт», непо средственно вовлечен в процесс опухолевого роста и опухолевой агрессии.

Несмотря на то что связь между уровнем ХС и риском РГЖ дискуссионна, многие исследования сообщают
о выявлении повышенных уровней общего ХС в сыворотке крови у женщин с РГЖ. Более того, повышение концентрации ХС в тканях наблюдалось в случаях развития РГЖ и соответствовало началу заболевания грудной железы. Аналогичные находки были сделаны недавно в исследованиях in vitro. Интересно, что по результатам многовариантного анализа в проспективном когортном исследовании отмечена тенденция к повышению риска рецидива среди пациентов с повышенным уровнем

общего ХС. В исследовании, проведенном в Норвегии, по казано, что у женщин с РГЖ повышенный уровень ХС коррелировал с повышением риска смертности на 29%.

Свидетельства, указывающие на взаимосвязь ХС с риском развития колоректального рака, также противоречивы. Во Фрамингемском исследовании риск развития колоректального рака у мужчин существенно коррелировал с уровнями сывороточного ХС. В другом исследовании уровни ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) аденом кишечника имели положительную связь с частотой развития аденом кишечника. Найдена прямая взаимосвязь между ХС ЛПНП и большей вероятностью развития аденом с ворсинчатым гистологическим типом. Среди аденоматозных полипов кишечника ворсинчатый гисто логический тип связан с повышенным риском развития онкологических заболеваний по сравнению с другими ти пами аденомы (тубулярными и тубуло ворсинчатыми).

В другом исследовании у лиц с впервые выявленными случаями колоректального рака наблюдался значительно сниженный уровень общего ХС и ХС ЛПНП у больных раком толстой кишки по сравнению с лицами без данного заболевания, а также у пациентов с метастазами в сравнении с участниками без метастазов. В противоположность этому в другом исследовании у пациентов с отдаленными метастазами колоректального рака были выявлены значительно более высокие уровни общего ХС и ХС ЛПНП, чем у больных без метастазов. Кроме того, большое проспек тивное исследование показало, что высокий уровень об щего ХС был положительно связан с риском развития ра ка толстой кишки у корейских мужчин.

Внутриклеточный белок транслокатор (TSPO) с молекулярной массой 18 кДа, который расположен в митохондриальной мембране, принимает участие в реализации различных биологических функций, включая связывание ХС и его транспорт для биосинтеза стероидных гормонов. Было показано, что гиперэкспрессия TSPO в тканях опухоли коррелирует с более агрессивным течением онкологического заболевания. Исследование, в котором анализируется концентрация и распределение TSPO в нормальных и опухолевых тканях разных локализаций, показало, что прогрессивный рост уровней TSPO при РГЖ происходит параллельно с увеличением способнос ти опухоли к инвазии и метастазированию. При колоректальном раке и РПЖ отмечались более высокие уровни TSPO в опухолевой ткани, чем в соответствующих нормальных тканях и тканях доброкачественных новообразований. При изучении уровней TSPO при РГЖ замечена отрицательная корреляция между экспрессией TSPO и ER статусом, а также положительная корреляция меж ду TSPO и уровнем маркера пролиферации Ki 67.

Кроме того, достоверно более высокий уровень экспрессии TSPO при РГЖ значительно коррелирует с более коротким периодом безрецидивной выживаемости у пациенток с отсутствием поражения лимфатических узлов.

В исследовании Konigsrainer et al. гиперэкспрессия TSPO отмечена в 67% случаев колоректального рака, причем уровень экспрессии значительно выше в опухолях толстой кишки по сравнению с опухолями прямой кишки. Характер участия ХС в канцерогенезе является пред метом многих дискуссий. Однако в эпоху широкого применения препаратов группы статинов эта проблема при обрела новое измерение. Статины применяются для сни ения уровня ХС, ингибирования фермента ГМГ КоА редуктазы, превращающего ацетил КоА в мевалоновую кислоту, что приводит к снижению биосинтеза ХС. Не сколько исследований показали противоопухолевые эф екты статинов, хотя данные препараты могут воздействовать как посредством ХС зависимых, так и ХС независимых механизмов. Таким образом, путем вовлечения различных внутриклеточных сигнальных путей, связанных с ХС, может достигаться плейотропный эффект, приводя к формированию специфической среды, способствующей течению онкологического процесса.

Отдельного рассмотрения заслуживает роль триглицеридов в развитии рака. Высокий уровень содержания в крови триглицеридов обычно наблюдается у лиц, страдающих ожирением. Многие исследования указывают на рост

заболеваемости РПЖ с повышенным уровнем триглицеридов. Так, в исследовании AMORIS (Швеция) показана положи тельная связь между высокими уровнями глюкозы и гипер триглицеридемии, а также риском развития РПЖ. Интерес представляют и свидетельства, указывающие на связь меж ду увеличением уровней триглицеридов и развитием низко 
дифференцированного РПЖ. Аналогичным образом показана корреляция между повышенным уровнем триглицеридов сыворотки и развитием РГЖ. В тканях грудной железы при РГЖ были обнаружены более высокие уровни триглицеридов по сравнению с таковыми при доброкачественных заболеваниях грудных желез.

Кроме того, показано наличие связи между гипертриглицеридемией и повышением риска рака толстой

кишки, а также колоректальной аденомы как предшественника развития рака. Повышенный уровень триглицеридов часто коррелирует с ожирением, однако эта связь в значительной степени зависит от локализации жировой ткани, индивидуальной генетической изменчивости и наличия
сопутствующих заболеваний, в том числе инсулинорезистентности. Следует отметить, что более высокие концентрации триглицеридов являются важным компонентом метаболического синдрома, создающего низкоуровневое воспаление и, возможно, способствующего 
патогенезу ряда заболеваний, включая рак. 

Для углубления наших знаний и понимания роли гипертриглицеридемии в развитии рака необходимы дальнейшие эпидемиологические и лабораторные исследования.

Продолжение статьи в файле.

Для прочтения - скачайте файл.