Статья доктора наук Кларисы Gerhaeser

Перевод автоматический без адаптации

Первоисточник: www.int.laborundmore.com

Исследователи, работающие в области эпигенетики изучение наследственных влияний на экспрессию генов, которые происходят независимо от изменений в последовательности ДНК. Эпигенетические механизмы играют ключевую роль в эмбриональном развитии, в тканеспецифической экспрессии генов и формирования памяти, чтобы назвать только несколько примеров, и позволяют организму приспосабливаться к изменениям в окружающей среде. Нарушения этих процессов способствуют старению и генезис (хронические) расстройства – также включая канцерогенез. По сути, существует три эпигенетических механизмов, контролирующих экспрессию генов (рис.1). Модификация гистонов предполагает вложение небольших химических метил или ацетил групп гистонов (белков клеточного ядра, вокруг которого ДНК намотана): это влияет на упаковки генетического материала в ядре и играет как положительную, так и отрицательную роль в транскрипции генов. ДНК само по себе может быть также метилированы: если это происходит в промоторных областях, как правило, не метилированы, тогда экспрессия Гена ингибируется. Некодирующих (микро-)РНК, из которых более 2500 были выявлены в последние годы, каждый думал регулировать несколько сотен генов и имеют больше модуляторные функции. Они влияют на перевод матричной РНК (мРНК) в белках, поскольку они либо влиять на стабильность мРНК или блокировать синтез белка, связываясь с мРНК, в 3’ нетранслируемыми областями.

Рис. 1: Обзор регуляции экспрессии генов через эпигенетические механизмы. Модификации гистонов, метилирование ДНК и некодирующих (микро)РНК настоящее время объектами атак со стороны природных веществ получены из питания.

Природные вещества переключение генов на

Первые пионерские исследования, показывающие потенциал влияние природных веществ и алиментарных факторов на эпигенетические механизмы завершилось в США в 2003 году. Команда из Университета Ратгерса описано как составляющая зеленого чая способен ингибировать ДНК-метилтрансферазы (DNMTs) и таким образом предотвратить отключение опухоль-супрессорных генов при лабораторном исследовании. DNMTs являются белки, которые присоединяют химические переключается на ДНК, тем самым делая эти менее доступными для транскрипционных факторов. Эти первоначальные выводы последовали большое количество другие исследования сообщают о возможности природных веществ в качестве ингибиторов метилирования.

Они включают полифенолы из яблочного сока, кофе, соевые бобы и порошок карри, селен, витаминов, серы и богатые избиратели в лук, чеснок и капусту (фиг.2). Культура клеток эксперименты показали, что эти питательные составляющие ингибируют метилирование промотора, что позволяет реактивации множество генов, которые замалчиваются в ходе канцерогенеза. Эти гены играют ключевую роль в процессах детоксикации, репарации ДНК и в процессе клеточной дифференцировки, а также влияющие на неконтролируемый рост клеток посредством регуляции клеточного цикла и индукции апоптоза. Задним числом, однако, следует признать, что ингибиторный потенциал некоторых веществ была завышена – вероятно, в результате методы, используемые для выявления изменений в метилировании – и что некоторые из результатов предыдущих экспериментов невозможно воспроизвести с помощью современных количественных методов.Кроме того, поскольку большинство исследований выполнено в лабораторных условиях эксперименты разработаны с целью анализа нескольких ДНК регионов в большинстве, они не предлагают геномный просмотр этих веществ воздействия на метилирование ДНК.

Рис. 2: ингибирование рак-ассоциированной ДНК-метилирования. В экспериментах культуры клеток, составляющих из пищевых компонентов, витаминов и микроэлементов, таких как селен ингибируют активности или экспрессии ДНК-метилтрансферазы. В результате, замолчать гены, выполняющих ключевые функции в клеточных процессах, таких как детоксикация, контроль клеточного роста или репарации ДНК возобновляется и будет способствовать профилактике рака.

Информация, как правило, мало о влиянии алиментарных факторов на характер метилирования в животных моделях или пилотные исследования человеческого. Одно исключение-это исследования, которые были проведены Гари Стоунер в университете штата Огайо (США). На протяжении более 20 лет, Стоунер занимается изучением антиканцерогенные свойства черной малины, малина сорт, который особенно популярны и распространены в США. В одном исследовании с участием пациентов с колоректальным раком, которые употребляли 45?г лиофилизированной черной малины ежедневно в течение девяти недель, замолчать ингибитор белков, из которых wnt сигнальных путей – часто ломаются и постоянно активирован в течение колоректального рака развития – расконсервированы, что сдерживает рост клеток. Эти выводы впоследствии были подтверждены в моделях грызунов для генетических или химически-индуцированного язвенного колита. Эффект приписывается красящий пигмент антоциан, который можно встретить и в других синий и красный фрукты, включая чернику, вишню и виноград.

Торможение воспалительной реакции

В 2004, исследователи в Института Линуса Полинга в штате Орегон (США) были впервые показано, что метаболический конечного продукта учредительных брокколи сульфорафан ингибирует активность гистон deacetylases. Эти белки отвечают за удаление ацетильных групп с гистонами. В результате, ключевые белки, контролирующие клеточный цикл и программированной клеточной смерти может быть реактивирован, и рост раковых клеток может быть подавлена, как продемонстрировали оба в пробирке и в грызуна опухоли моделей. Мероприятия, аналогичные сульфорафан видны с чесноком ингредиенты и короткоцепочечные жирные кислоты бутирата, которая в высоких концентрациях вырабатывается в кишечнике под влиянием бактериальной ферментации пищевых волокон. Очередную серию природных веществ – в том числе куркумин (из порошка карри), anacardic кислоты (из кешью), delphinidin (из граната) и катехины (из зеленого чая) – ингибирует гистон ацетил трансферазы Р300. Р300-это фермент, который переносит ацетильные группы не только гистоны, но и не-гистоновых белков, таких как опухоль супрессорного белка Р53, рецепторов андрогена или транскрипционный фактор NF-кб. Это может работать для замедления гормон-опосредованный рост клеток рака предстательной железы и воспалительных реакций, например.

микрорнк как биомаркеры

микрорнк (мірнк) – небольшие, некодирующих молекул РНК – транскрипция матричной РНК блокировать или влиять на их стабильность, тем самым регулируя его перевод в белки. Поскольку они отличаются высокой стабильностью и могут быть обнаружены в крови или моче, их пригодность в качестве биомаркеров для развития или прогрессии заболеваний расследуются. Выражение некоторых микрорнк в опухолевых генов увеличивается при канцерогенезе. Эти “oncomiRs” – такие как " мир " -21 – подавляют опухоли подавления генов, способствуют росту опухолей и подавляют апоптоз. Одинаково, подавитель опухоли мірнк, таких как let7 или mir-200 часто отключаться в процессе канцерогенеза. Это способствует размножению раковых клеток, образованию метастазов и – главное – развитие терапевтической резистентности. В серии опытов с культурой клеток, исследовательская группа в Государственный Университет Уэйна (США) показали, что куркумин – и химически модифицированные формы куркумина в частности – способна нормализовать экспрессия этих mirnas и чтобы компенсировать эти процессы (рис.3).

Рис. 3: влияние куркумина на микрорнк. Куркумин куркумин и синтетический аналог ингибируют онко-мирнк и активации опухолевых супрессоров мірнк. Как показали в лабораторных условиях и экспериментальные исследования на животных, это не только рост клеток отсталых, но гены подавляются, которые участвуют в развитии терапии сопротивление, миграции раковых клеток и развития метастазов. 

Интересно, мірнк также страдают от табачного дыма. В исследовании, проведенном в университете Генуи (Италия), проведенный в 2010 году, крысы подвергались воздействию табачного дыма ежедневно в течение четырех недель. Последующее обследование легочной ткани с помощью микрочипов анализ показал, что из 488 исследованных мірнк, около 50% были менее сильно выражен в животных, подвергшихся воздействию табачного дыма, чем в контрольной группе. Показано, что влияние табачного дыма на мірнк была снижена у животных, получивших брокколи/Кресс-салат компоненты или химические вещества, способствующие детоксикации канцерогенов табачного дыма за три дня до табачного дыма лечение.

На память

Как эти несколько примеров показывают, nutriepigenetics – т. е. влияние питательных компонентов на эпигенетические механизмы – предлагает новый интересный подход для исследователей, работающих в области профилактики рака. На сегодняшний день, имеющиеся данные, как правило, ограничивается в пробирке исследования: несколько человеческих исследований, которые обосновывают функциональную значимость эпигенетических механизмов профилактики рака эффективность натуральных веществ. Будущие исследования должны определить оптимальные стратегии препараты для химиопрофилактики, интервенции, ориентированные на эпигеном.

Источники информации:

Huang J., Plass C., Gerhauser C. (2011) Cancer chemoprevention 
by targeting the epigenome. Curr Drug Targets 12, 1925–1956
Gerhauser C. (2012) Cancer cell metabolism, epigenetics and the potential influence 
of dietary components – A perspective. Biomedical Research-India 23, 69–89
Gerhauser C. (2013a) Cancer chemoprevention and nutriepigenetics: 
state of the art and future challenges. Top Curr Chem 329, 73–132
Gerhauser C. (2013b) Epigenetic impact of dietary isothiocyanates 
in cancer chemoprevention. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16, 405–410
Gerhauser C. (2014 (in press)) Epigenetics, (poly) phenolics and cancer prevention. 
In Recent Advances in Polyphenol Research, Vol. 4, Romani A., Quideau S. (eds). 
Wiley-Blackwell, UK